Síntesis de ésteres mediante una esterificación Steglich más verde en acetonitrilo

Compuestos de éster son ampliamente utilizados para los usos tales como compuestos de sabor, productos farmacéuticos, cosméticos y materiales. Comúnmente, el uso de carbodiimida reactivos de acoplamiento se utiliza para facilitar la formación de un éster de un ácido carboxílico y un alcohol¹. Por ejemplo, en la esterificación Steglich, diciclohexilcarbodiimida (DCC) es reaccionado con un ácido carboxílico en presencia de 4-dimethylaminopyridine (DMAP) para formar un derivado ácido activado, generalmente en un sistema de solventes clorado o dimetilformamida (DMF)^2,3,4. El derivado ácido activado entonces sufre una sustitución nucleofílica de acilo con un alcohol para formar el producto de ester, que generalmente se purifica mediante cromatografía. La esterificación Steglich permite acoplamiento suave de grandes y complejos ácidos carboxílicos y alcoholes, incluyendo sterically obstaculizan alcoholes secundarios y terciarios^2,5,6. El objetivo de este trabajo es modificar el protocolo de esterificación Steglich estándar para proporcionar una opción más verde sintético para esta reacción de esterificación común.

Un aspecto importante en el diseño de nuevas metodologías sintéticas es tratar de minimizar el uso y la formación de sustancias peligrosas. Los doce principios de la química verde⁷ puede utilizarse para proporcionar una guía para la creación de síntesis más seguro. Algunos de estos incluyen la prevención de la generación de residuos (principio 1) y el uso de disolventes más seguros (principio 5). En particular, disolventes representan el 80-90% de la masa no acuoso de los materiales en la fabricación de productos farmacéuticos⁸. Por lo tanto, modificar un protocolo para usar un solvente menos peligroso puede hacer un gran impacto en el verdor de una reacción orgánica.

Las reacciones de esterificación Steglich utilizan sistemas solventes tratados con cloro anhidros o DMF; sin embargo, estos solventes son motivo de preocupación para el medio ambiente y la salud. Diclorometano (CH₂Cl₂) y cloroformo (CHCl₃) son probables carcinógenos humanos y DMF tiene preocupaciones de toxicidad para la reproducción⁹. Además, CH₂Cl₂ es¹⁰que agotan la capa de ozono. Así, un solvente menos peligroso para la esterificación de Steglich sería de gran utilidad. Si bien no hay todavía verde sustitución de disolventes apróticos polares, acetonitrilo se recomienda como sustituto más verde para el CH₂Cl₂, CHCl₃y DMF⁹. Acetonitrilo en la actualidad se produce como un subproducto en la fabricación de acrilonitrilo; sin embargo, una síntesis verde de acetonitrilo de la biomasa a nivel académico ha sido reportado¹¹y posibles opciones para la reutilización y la recuperación de los flujos de residuos están siendo investigados¹². Acetonitrilo se ha utilizado previamente como una alternativa solvente más verde para el acoplamiento de reacciones de síntesis de péptidos de fase de sólido de carbodiimida para formar amida vínculos¹³. El uso de acetonitrilo como disolvente para esterificación Steglich ha sido demostrada^{14,15,16,17,18,19, 20,21}; sin embargo, estos métodos no se han centrado en el aspecto verde del solvente y también emplean más purificación mediante cromatografía en columna.

Reducir la necesidad de cromatografía en columna como un paso de purificación también minimiza residuos solventes peligrosos⁸. Además de utilizar un disolvente de reacción menos peligroso, la metodología permite el aislamiento del producto muy puro sin necesidad de cromatografía. El reactivo de acoplamiento utilizados tradicionalmente diciclohexilcarbodiimida (DCC) es sustituido con 1-etil – 3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida clorhidrato (EDC). El grupo funcional amina básica este reactivo permite cualquier reactivos residuales para ser retirado a través de pasos de lavado ácido y básico y los subproductos de la reacción.

El protocolo aquí presentado puede utilizarse con una variedad de ácido y alcohol asociados (figura 1). Se utilizó para sintetizar una pequeña biblioteca de cinamil derivados de éster con primaria, secundaria, bencilo y alilo alcoholes y fenoles²². Además, la velocidad de la reacción de esterificación en acetonitrilo es comparable a la de los clorados y sistemas disolvente DMF, sin necesidad de secar o destilar el acetonitrilo antes la reacción²². Los ésteres sintetizados a partir de los alcoholes terciarios no se han aislado, que actualmente es una limitación de la metodología en comparación con la esterificación Steglich tradicional en clorados solventes²³. Además, otros grupos ácido-labile podrían verse afectadas por los pasos de lavado ácido, potencialmente haciendo necesario la cromatografía en columna para la purificación después de la extracción de acetonitrilo. A pesar de estas limitaciones, la reacción es un método fácil y general para la síntesis de ésteres de alto rendimiento utilizando una variedad de componentes de alcohol y ácido carboxílico. El uso de un sistema de solventes más verde y sin necesidad de pasos de cromatografía de alta pureza hacen de este una alternativa atractiva a una esterificación Steglich tradicional del protocolo.

Figura 1. Esquema de reacción general. El esquema general para la reacción involucra la Unión de un ácido carboxílico y un alcohol, que se facilita con un agente de acoplamiento reactivo carbodiimida (1-etil – 3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida clorhidrato o EDC) y (4-dimethylaminopyridine DMAP) en acetonitrilo. Para demostrar la amplitud de la reacción, los ésteres se formaron mediante diversos ácidos (1–5) con un alcohol secundario (7) o primaria (6). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.