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Neuroscience

Modelo de Estrés de Derrota Social para Ratones Adolescentes C57BL/6 Machos y Mujeres

Published: March 15, 2024
doi:
10.3791/66455
, , , ,
1Integrated Program in Neuroscience,McGill University, 2Douglas Mental Health University Institute,McGill University, 3Department of Psychiatry,McGill University, 4Department of Neurology and Neurosurgery, Faculty of Medicine,McGill University, 5Ludmer Centre for Neuroinformatics & Mental Health,McGill University

Summary

Desarrollamos un modelo de estrés de derrota social acelerado para ratones C57BL/6 adolescentes, que funciona tanto en machos como en hembras y permite la exposición durante períodos discretos de la adolescencia. La exposición a este modelo induce la evitación social, pero solo en un subconjunto de ratones machos y hembras derrotados.

Abstract

La adversidad social en la adolescencia es frecuente y puede tener un impacto negativo en las trayectorias de salud mental. Es necesario modelar el estrés social en roedores machos y hembras adolescentes para comprender sus efectos en el desarrollo continuo del cerebro y los resultados conductuales. El paradigma del estrés por derrota social crónica (CSDS, por sus siglas en inglés) se ha utilizado ampliamente para modelar el estrés social en ratones machos C57BL/6 adultos, aprovechando el comportamiento agresivo mostrado por un roedor macho adulto ante un intruso que invade su territorio. Una ventaja de este paradigma es que permite categorizar a los ratones derrotados en grupos resilientes y susceptibles en función de sus diferencias individuales en el comportamiento social 24 h después de la última sesión de derrota. La implementación de este modelo en ratones C57BL/6 adolescentes ha sido un desafío porque los ratones adultos o adolescentes no suelen atacar a ratones machos o hembras adolescentes tempranos y porque la adolescencia es un período corto de la vida, que abarca ventanas temporales discretas de vulnerabilidad. Esta limitación se superó mediante la adaptación de una versión acelerada de la CSDS para su uso en ratones machos y hembras adolescentes. Este paradigma de estrés de 4 días con 2 sesiones de ataque físico por día utiliza un macho adulto C57BL/6 para preparar al ratón CD-1 para una agresividad tal que ataque fácilmente al ratón adolescente macho o hembra. Este modelo se denominó estrés de derrota social acelerado (AcSD) para ratones adolescentes. La exposición de los adolescentes a la AcSD induce una evitación social 24 horas más tarde tanto en machos como en hembras, pero solo en un subconjunto de ratones derrotados. Esta vulnerabilidad se produce a pesar de que el número de ataques es coherente en todas las sesiones entre grupos resistentes y susceptibles. El modelo AcSD es lo suficientemente corto como para permitir la exposición durante períodos discretos dentro de la adolescencia, permite la segregación de ratones de acuerdo con la presencia o ausencia de comportamiento de evitación social, y es el primer modelo disponible para estudiar el estrés de derrota social en ratones hembra C57BL/6 adolescentes.

Introduction

El paradigma del estrés de derrota social crónica es ampliamente utilizado para modelar el estrés social en roedores adultos de día postnatal (DPN) >65 machos. Este paradigma se basa en el comportamiento agresivo natural de un roedor macho adulto cuando un intruso invade su territorio. Este modelo se utiliza en una variedad de especies de roedores, incluyendo ratas, hámsters y ratones 1,2,3,4,5,6,7,8,9, y consiste en una combinación de agresión física y estrés psicológico que dura unos 10 días, durante los cuales un roedor intruso experimenta unos minutos de agresión física por parte del roedor residente. Los dos roedores permanecen en la jaula del hogar del residente, separados por un divisor que permite el contacto sensorial pero no físico7. En experimentos con ratones, los ratones residentes/agresores más utilizados son ratones CD-1 suizos reproductores retirados, que muestran un comportamiento territorial robusto frente a ratones intrusos 6,7. Para los ratones intrusos, la cepa mejor caracterizada es la cepa endogámica C57BL/6 2,4,5. El ratón derrotado está expuesto a un nuevo agresor todos los días para evitar la habituación al agresor. Los ratones de control se alojan con un congénere diferente cada día. A las 24 h después de la última sesión de derrota, los ratones experimentales se someten a una prueba de interacción social (SIT) en la que pueden explorar un campo abierto en ausencia (sin objetivo) o en presencia de un nuevo ratón CD-1 (objetivo). Los ratones de control pasan más tiempo en la zona de interacción con el objetivo que en la parte no objetivo de la tarea. Los ratones derrotados se clasifican como susceptibles (ratio1) según una relación de interacción social (tiempo pasado en la zona de interacción con el agresor presente/tiempo pasado en la zona de interacción con el agresor ausente). Este procedimiento proporciona una herramienta útil para estudiar las diferencias individuales en respuesta al estrés.

Hasta hace pocos años, el modelo de estrés de derrota social crónica se ha utilizado principalmente en ratones machos adultos, ya que las jerarquías de dominancia masculina acentuadas implican luchar contra los machos pero no contra las hembras 6,7. Además, los roedores machos no suelen atacar a las hembras; En cambio, se involucran en comportamientos de apareamiento10. A pesar de estos obstáculos, se han desarrollado diferentes estrategias para adaptar el paradigma del estrés de derrota social crónica en ratones hembra adultos. Por ejemplo, el modelo de derrota social del ratón de California se basa en la agresión natural de esta especie monógama de ambos sexos al defender su territorio 9,11. Otros enfoques se centran en inducir el comportamiento agresivo de los ratones CD-1 estimulando su hipotálamo ventromeal para que tenga un comportamiento agresivo consistente10,12, o mediante la aplicación de orina masculina en los ratones hembra adultos experimentales para recibir ataques de los agresores CD-113. Esta agresión intensificada y consistente de los ratones CD-1 es fundamental para que el ratón intruso experimental muestre claros signos conductuales de subordinación hacia los ataques repetidos del agresor durante la duración de la interacción6.

Adaptación del modelo de derrota social crónica para su uso en adolescentes C57BL/6rate
La adolescencia es un período marcado por una maduración psicosocial sustancial, que se desarrolla en paralelo con cambios en la arquitectura micro y macro del cerebro, particularmente en la corteza prefrontal. Tanto en humanos como en roedores, existe poco consenso en cuanto al inicio y final específico del período adolescente14,15. Además, existen ventanas críticas de vulnerabilidad dentro de la adolescencia para la interrupción inducida por la experiencia del desarrollo cerebral y cognitivo en curso 16,17,18,19. La pubertad y la adolescencia ocurren al mismo tiempo, pero estos términos no son sinónimos. La pubertad significa el inicio de la maduración sexual, mientras que la adolescencia representa una fase más amplia caracterizada por el paso gradual de un estado juvenil al logro de la independencia20. Diferentes grupos han sugerido que la adolescencia en ratones abarca desde el destete (PND 21) hasta la edad adulta (PND 60)21. En particular, la adolescencia temprana puede denominarse primera y segunda semana después del destete (PND 21-34) y la adolescencia media como el período PND 35-48. Estos rangos abarcan períodos de desarrollo discretos en relación, por ejemplo, con el desarrollo del sistema dopaminérgico 22,23,24, la vulnerabilidad a los efectos de las drogas en las redes neuronales en desarrollo 17,25,26,27 y características conductuales distintas 16,20,28,29,30.

El comportamiento de lucha del ratón residente es necesario para el protocolo de derrota social. Sin embargo, al igual que con los ratones hembra, los machos no suelen participar en interacciones agresivas con ratones adolescentes tempranos, posiblemente porque no los perciben como una amenaza. La mayoría de los estudios que exploran los efectos de la derrota social crónica en ratones C57BL/6 adolescentes se han realizado durante el período de la adolescencia media 31,32,33,34,35; otros no especifican el día postnatal de la exposición adolescente 36,37, o amplían los días para la derrota a la adultez temprana38 o no permiten el contacto sensorial39; Otros estudios en ratones adolescentes utilizan diferentes cepas40,41. Las características de estos estudios que utilizan el estrés crónico de derrota social en ratones machos adolescentes se resumen en la Tabla 1.

Nuestro grupo de investigación está interesado en enfocarse en ventanas específicas de exposición de adolescentes, incluida la adolescencia temprana, en ratones C57BL/6. Debido a la corta duración de los diferentes períodos de la adolescencia, se diseñó una versión modificada de la versión acelerada del paradigma del estrés de derrota social crónica42. Este modelo se denominó estrés de derrota social acelerado (AcSD) para ratones adolescentes. Trabajos previos muestran que existen diferencias significativas entre los sexos en la sensibilidad al estrés social en la adolescencia en ratas 8,26,43,44,45, así como en los efectos nocivos del estrés social en las trayectorias de salud mental en humanos 46,47,48,49,50,51,52, 53,54,55,56. El modelo AcSD también funciona eficazmente para ratones hembra adolescentes, lo que les permite investigar las posibles consecuencias específicas del sexo, así como explorar la base neurobiológica.

Tabla 1: Estudios que utilizan paradigmas de estrés de derrota social en ratones machos adolescentes. Cepa y especie: Ratón de California: Peromyscus californicus. C57BL/6: Mus musculus negro 6 cepa de ratón endogámico. C57BL/6J: Modelo de ratón endogámico M . musculus black 6 proporcionado por los laboratorios de Jackson. CD-1: M. musculus de la cepa de ratones albinos suizos. ICR: M . musculus Institute of Cancer Research superó a la cepa de ratones albinos. OF1: M. musculus Oncins France 1 cepa de ratón albino supercriado.
Abreviaturas: semana = semana; PND = Día postnatal; res = resiliente; sus = susceptible; unsus = insusceptible. Haga clic aquí para descargar esta tabla.

Protocol

Los procedimientos experimentales se realizaron de acuerdo con las directrices del Consejo Canadiense de Cuidado Animal y fueron aprobados por el Comité de Cuidado Animal de la Universidad McGill y el Hospital Douglas (número de aprobación de experimentos con animales: 2005-5084). Todos los ratones se alojaron en una sala de colonias con temperatura y humedad controladas (21-22 °C; 60%) y en un ciclo de luz-oscuridad de 12 h (se enciende a las 8:00 h) en el Centro de Neurofenotipado del Instituto Universitario de Sal…

Representative Results

Se realizaron un total de cuatro experimentos diferentes utilizando el modelo de estrés de derrota social crónica en ratones machos adolescentes C57BL/6 (PND 21). Sin embargo, este modelo presentó limitaciones importantes para su uso en ratones C57BL/6 adolescentes tempranos. Modificaciones necesarias para el equipo de los ratones C57BL/6 adolescentesLa primera limitación fue que el equipo utilizado para el aparato de derrota social estaba diseñado para ratones adulto…

Discussion

Comportamiento consistente y agresivo en ratones CD-1
Durante la fase de cribado, es muy importante tomar nota de todos los comportamientos mostrados por el CD-1 (persecución, comportamientos de montaje, olfateo, acicalamiento o mordedura) y seguir de cerca estos registros al seleccionar los ratones CD-1 para el AcSD. Es probable que un ratón CD-1 que interactúa con el ratón adolescente sin atacarlo desarrolle agresividad hacia los ratones adolescentes durante el cebado. Por el contrario, un rató…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Este trabajo fue financiado por los Institutos Canadienses para la Investigación en Salud (CF Grant Numbers: MOP-74709; PJT 190045), el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (número de subvención del CF: R01DA037911), el Consejo de Investigación de Ciencias Naturales e Ingeniería de Canadá (número de subvención del CF: 2982226). Andrea Pantoja-Urban contó con el apoyo del Consejo Nacional de Humanidades, Ciencias y Tecnologías (CONAHCYT) de México y el Programa de Becas al Mérito para Estudiantes Extranjeros (PBEEE) FRQNT. Samuel Richer contó con el apoyo de una beca del Programa Integrado de Neurociencia de la Universidad McGill. Las ilustraciones de las figuras se crearon utilizando plantillas de BioRender.com.

Materials

C57BL/6 adolescent mice  In house breeding Mice were breeded at the Neurophenotyping Centre of the Douglas Mental Health University Institute.
C57BL/6 adult mice  Charles River Laboratories Strain Code: 027 Mice are ordered so as to arrive at PND>65 and are group housed (four mice per cage) in standard mice cages.
C57BL/6J adolescent mice  Jackson Labs Strain Code: 000664; RRID:IMSR_JAX:000664 Mice are ordered so as to arrive at PND 24 and are group housed (four mice per cage) in standard mice cages.
CD-1 mice  Charles River Laboratories Strain Code: 022 Mice retired breeders more than three months of age and singled housed throughout.
Cleaning solution  Virox Animal Health DIN 02537222 Prevail: Accelerated Hydrogen Peroxide. Desinfectant cleaner and deodorizer.
Clear perforated acrylic glass divider  Manufactured by Douglas Hospital, custom order 0.6 cm (w) × 45.7 cm (d) × 22.23 cm (h); perforations of 0.6 cm diameter. The dividers are perforated allowing sensory but no physical contact between the pair of mice.
Clear rectangular rat cages  Allentown 24 cm (w) × 48.3 cm (d) × 22.23 (h).
Cotton squares for bedding Inotiv Envigo T.6060 iso-BLOX 2.5 cm x 2.5 cm. Added to the social defeat apparatus.
Hard woodchip bedding Inotiv Envigo Teklad 7090, 7115 Sani-chip bedding.
Large binder clips to secure the steel-wire tops STAPLES Item #: 132429, Model #: 24178-CA 51 mm
Medium binder clips to secure the steel-wire tops Item #: 132367, Model #: 24172-CA 32 mm, in case the cover lids of the rat cages do not close with the large clips
Pain relief cream Polysporin Plus Pain Relief Cream (red format, NOT ointment), 2 Antibiotics plus lidocaine hydrochloride
Paired Steel-wire tops  24 cm (w) × 48 cm (d) with 0.6 cm (w) of separation between the grill
Removable wire-mesh enclosure  Johnston industrial plastics 11 cm (w) × 6.8 cm (d) × 42 cm (h) custom order; two per social interaction test arena secured in precut clear polycarbonate
Social interaction open-field arena PEXIGLAS 45 cm (w) × 45 cm (d) × 49 cm (h), custom-crafted from opaque acrylic glass (Plexiglas) 
Stopwatch  For timing defeat sessions
Video camera with infrared lights  Swann SRDVR-44580V  Swann Camera – 4 Channel 1080p Digital Video Recorder & 2 x PRO-T853
Video tracking software  Topscan 2.0 Clever Systems Inc.
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Pantoja-Urbán, A. H., Richer, S., Giroux, M., Nouel, D., Flores, C. Social Defeat Stress Model for Adolescent C57BL/6 Male and Female Mice. J. Vis. Exp. (205), e66455, doi:10.3791/66455 (2024).
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