Soziales Defeat Stress-Modell für jugendliche C57BL/6 männliche und weibliche Mäuse
Summary
Wir haben ein beschleunigtes Social Defeat Stress-Modell für jugendliche C57BL/6-Mäuse entwickelt, das sowohl bei Männchen als auch bei Weibchen funktioniert und eine Exposition während diskreter Jugendperioden ermöglicht. Die Exposition gegenüber diesem Modell führt zu sozialer Vermeidung, aber nur bei einer Untergruppe der besiegten männlichen und weiblichen Mäuse.
Abstract
Soziale Widrigkeiten in der Jugend sind weit verbreitet und können sich negativ auf die psychische Gesundheit auswirken. Die Modellierung von sozialem Stress bei jugendlichen männlichen und weiblichen Nagetieren ist erforderlich, um seine Auswirkungen auf die laufende Gehirnentwicklung und die Verhaltensergebnisse zu verstehen. Das Chronic Social Defeat Stress Paradigma (CSDS) wurde häufig verwendet, um sozialen Stress bei erwachsenen männlichen C57BL/6-Mäusen zu modellieren, indem es das aggressive Verhalten eines erwachsenen männlichen Nagetiers gegenüber einem Eindringling nutzte, der in sein Territorium eindringt. Ein Vorteil dieses Paradigmas besteht darin, dass es ermöglicht, besiegte Mäuse 24 Stunden nach der letzten Besiegungssitzung in resiliente und anfällige Gruppen einzuteilen, basierend auf ihren individuellen Unterschieden im Sozialverhalten. Die Implementierung dieses Modells bei jugendlichen C57BL/6-Mäusen war eine Herausforderung, da erwachsene oder jugendliche Mäuse in der Regel keine männlichen oder weiblichen Mäuse im frühen Jugendalter angreifen und da die Adoleszenz eine kurze Lebensphase ist, die diskrete zeitliche Zeitfenster der Vulnerabilität umfasst. Diese Einschränkung wurde überwunden, indem eine beschleunigte Version des CSDS für jugendliche männliche und weibliche Mäuse angepasst wurde. Dieses 4-tägige Stressparadigma mit 2 körperlichen Angriffssitzungen pro Tag verwendet einen männlichen C57BL/6-Erwachsenen, um die CD-1-Maus auf Aggressivität vorzubereiten, so dass sie die männliche oder weibliche jugendliche Maus leicht angreift. Dieses Modell wurde bei jugendlichen Mäusen als beschleunigter sozialer Niederlagenstress (AcSD) bezeichnet. Die Exposition von Jugendlichen gegenüber AcSD führt 24 Stunden später sowohl bei Männchen als auch bei Weibchen zu sozialer Vermeidung, jedoch nur bei einer Untergruppe der besiegten Mäuse. Diese Sicherheitsanfälligkeit tritt auf, obwohl die Anzahl der Angriffe in allen Sitzungen zwischen resilienten und anfälligen Gruppen konsistent ist. Das AcSD-Modell ist kurz genug, um eine Exposition während diskreter Perioden innerhalb der Adoleszenz zu ermöglichen, ermöglicht die Segregation von Mäusen nach dem Vorhandensein oder Fehlen von sozialem Vermeidungsverhalten und ist das erste verfügbare Modell zur Untersuchung von sozialem Niederlagenstress bei jugendlichen weiblichen C57BL/6-Mäusen.
Introduction
Das Paradigma des chronischen sozialen Niederlagenstresses wird häufig verwendet, um sozialen Stress bei erwachsenen Nagetieren am postnatalen Tag (PND) >65 zu modellieren. Dieses Paradigma basiert auf dem natürlichen aggressiven Verhalten eines erwachsenen männlichen Nagetiers, wenn ein Eindringling in sein Territorium eindringt. Dieses Modell wird bei einer Vielzahl von Nagetierarten verwendet, darunter Ratten, Hamster und Mäuse 1,2,3,4,5,6,7,8,9, und besteht aus einer Kombination aus physischer Aggression und psychischem Stress, die etwa 10 Tage anhält, während derer ein eindringendes Nagetier einige Minuten lang körperliche Aggression durch das ansässige Nagetier experimentiert. Die beiden Nagetiere verbleiben im Käfig des Bewohners, getrennt durch eine Trennwand, die sensorischen, aber keinen körperlichen Kontakt ermöglicht7. In Mäuseversuchen sind die am häufigsten verwendeten residenten/Aggressormäuse pensionierte Züchter Schweizer CD-1-Mäuse, die ein robustes Revierverhalten gegenüber Eindringlingen zeigen 6,7. Bei den Intruder-Mäusen ist der am besten charakterisierte Stamm die Inzucht C57BL/6 Stamm 2,4,5. Die besiegte Maus wird jeden Tag einem neuen Angreifer ausgesetzt, um eine Gewöhnung an den Angreifer zu verhindern. Kontrollmäuse werden jeden Tag mit einem anderen Artgenossen untergebracht. 24 h nach der letzten Defeat-Session werden die Versuchsmäuse in einem Social Interaction Test (SIT) getestet, bei dem sie ein offenes Feld in Abwesenheit (kein Target) oder in Anwesenheit einer neuartigen CD-1-Maus (Target) erkunden können. Kontrollmäuse verbringen mehr Zeit in der Interaktionszone mit dem Ziel als im Nicht-Zielteil der Aufgabe. Besiegte Mäuse werden als anfällig (Verhältnis1) klassifiziert, entsprechend einem sozialen Interaktionsverhältnis (Zeit, die in der Interaktionszone verbracht wird, wenn der Aggressor anwesend ist/Zeit, die in der Interaktionszone verbracht wird, wenn der Aggressor abwesend ist). Dieses Verfahren bietet ein nützliches Werkzeug, um individuelle Unterschiede in der Reaktion auf Stress zu untersuchen.
Bis vor wenigen Jahren wurde das Modell des chronischen sozialen Niederlagenstresses hauptsächlich bei erwachsenen männlichen Mäusen verwendet, da die akzentuierten männlichen Dominanzhierarchien den Kampf gegen Männchen, aber nicht gegen Weibchen beinhalten 6,7. Darüber hinaus greifen männliche Nagetiere in der Regel keine Weibchen an; Stattdessen zeigen sie Paarungsverhalten10. Ungeachtet dieser Hindernisse wurden verschiedene Strategien entwickelt, um das Paradigma des chronischen sozialen Niederlagenstresses für erwachsene weibliche Mäuse zu adaptieren. Zum Beispiel basiert das kalifornische Mausmodell der sozialen Niederlage auf der natürlichen Aggression dieser monogamen Spezies von beiden Geschlechtern bei der Verteidigung ihres Territoriums 9,11. Andere Ansätze konzentrieren sich auf die Induktion aggressiven Verhaltens der CD-1-Mäuse durch Stimulierung ihres ventromedialen Hypothalamus zu konsistentem aggressivem Verhalten10,12 oder durch die Anwendung von männlichem Urin bei den experimentellen adulten weiblichen Mäusen, um Angriffe von CD-1-Aggressoren zu erhalten13. Diese erhöhte und konsistente Aggression der CD-1-Mäuse ist entscheidend dafür, dass die experimentelle Eindringlingsmaus während der Dauer der Interaktion deutliche Verhaltenszeichen der Unterordnung gegenüber den wiederholten Angriffen des Aggressors zeigt6.
Anpassung des Modells der chronischen sozialen Niederlage für die Anwendung bei jugendlichen C57BL/6-Mäusen
Die Adoleszenz ist eine Phase, die durch eine erhebliche psychosoziale Reifung gekennzeichnet ist, die sich parallel zu Veränderungen in der Mikro- und Makroarchitektur des Gehirns, insbesondere im präfrontalen Kortex, entfaltet. Sowohl beim Menschen als auch bei Nagetieren gibt es wenig Konsens über den spezifischen Beginn und das Ende der Jugendperiode14,15. Darüber hinaus gibt es innerhalb der Adoleszenz kritische Vulnerabilitätsfenster für erfahrungsinduzierte Störungen der laufenden Gehirn- und kognitiven Entwicklung 16,17,18,19. Pubertät und Adoleszenz treten gleichzeitig auf, aber diese Begriffe sind nicht synonym. Die Pubertät bedeutet den Beginn der sexuellen Reifung, während die Adoleszenz eine breitere Phase darstellt, die durch den allmählichen Übergang vom Jugendzustand zur Erlangung der Unabhängigkeit gekennzeichnet ist20. Verschiedene Gruppen haben vorgeschlagen, dass die Adoleszenz bei Mäusen von der Entwöhnung (PND 21) bis zum Erwachsenenalter (PND 60) reicht21. Insbesondere die frühe Adoleszenz kann als die erste und zweite Woche nach der Entwöhnung (PND 21-34) und die mittlere Adoleszenz als PND 35-48 bezeichnet werden. Diese Bereiche umfassen diskrete Entwicklungsperioden, die beispielsweise die Entwicklung des Dopaminsystems 22,23,24, die Anfälligkeit für Arzneimittelwirkungen auf die Entwicklung neuronaler Netzwerke 17,25,26,27 und unterschiedliche Verhaltensmerkmale 16,20,28,29,30 betreffen.
Das Kampfverhalten der ansässigen Maus ist für das Protokoll der sozialen Niederlage erforderlich. Wie bei weiblichen Mäusen gehen Männchen jedoch in der Regel keine aggressiven Interaktionen mit Mäusen im frühen Jugendalter ein, möglicherweise weil sie sie nicht als Bedrohung wahrnehmen. Die meisten Studien, die die Auswirkungen einer chronischen sozialen Niederlage bei jugendlichen C57BL/6-Mäusen untersuchten, wurden in der mittleren Adoleszenzphase durchgeführt 31,32,33,34,35; andere geben den postnatalen Tag der Exposition von Jugendlichen nicht an36,37 oder verlängern die Tage für die Niederlage bis ins frühe Erwachsenenalter38 oder erlauben keinen sensorischen Kontakt39; Andere Studien an jugendlichen Mäusen verwenden andere Stämme 40,41. Die Merkmale dieser Studien mit chronischem sozialem Niederlagenstress bei jugendlichen männlichen Mäusen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Unsere Forschungsgruppe ist daran interessiert, spezifische Expositionsfenster bei Jugendlichen, einschließlich der frühen Adoleszenz, bei C57BL/6-Mäusen zu untersuchen. Aufgrund der kurzen Dauer der verschiedenen Jugendperioden wurde eine modifizierte Version der beschleunigten Version des chronischen Paradigmas des sozialen Niederlagenstresses entworfen42. Dieses Modell wurde bei jugendlichen Mäusen als beschleunigter sozialer Niederlagenstress (AcSD) bezeichnet. Frühere Arbeiten zeigen, dass es signifikante geschlechtsspezifische Unterschiede in der Empfindlichkeit gegenüber sozialem Stress in der Jugend bei Rattengibt 8,26,43,44,45 sowie bei den schädlichen Auswirkungen von sozialem Stress auf die psychische Gesundheit beim Menschen 46,47,48,49,50,51,52, 53,54,55,56. Das AcSD-Modell funktioniert auch bei jugendlichen weiblichen Mäusen effektiv und ermöglicht es ihnen, mögliche geschlechtsspezifische Konsequenzen zu untersuchen und die neurobiologischen Grundlagen zu erforschen.
Tabelle 1: Studien mit sozialen Niederlagen-Stress-Paradigmen bei jugendlichen männlichen Mäusen. Stamm und Spezies: Kalifornische Maus: Peromyscus californicus. C57BL/6: Mus musculus black 6 Inzuchtmausstamm. C57BL/6J: M. musculus black 6 Inzuchtmausmodell, das von Jackson’s Laboratories zur Verfügung gestellt wurde. CD-1: M. musculus aus einem Schweizer Albino-Mausstamm. ICR: M. musculus Institute of Cancer Research züchtete einen Albino-Mausstamm aus. OF1: M. musculus Oncins France 1 gezüchteter Albino-Mausstamm.
Abkürzungen: wk = Woche; PND = Postnataler Tag; res = belastbar; sus = anfällig; unsus = unempfindlich. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.
Protocol
Representative Results
Discussion
Konsistentes, aggressives Verhalten bei CD-1-Mäusen
Während der Screening-Phase ist es sehr wichtig, alle Verhaltensweisen der CD-1 (Jagen, Aufstiegsverhalten, Schnüffeln, Putzen oder Beißen) zu beachten und diese Aufzeichnungen bei der Auswahl der CD-1-Mäuse für die AcSD genau zu verfolgen. Es ist wahrscheinlich, dass eine CD-1-Maus, die mit der jugendlichen Maus interagiert, ohne sie anzugreifen, während des Primings eine Aggressivität gegenüber jugendlichen Mäusen entwickelt. Im Gegensatz…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Diese Arbeit wurde von den Canadian Institutes for Health Research finanziert (CF Grant Numbers: MOP-74709; PJT 190045), das National Institute on Drug Abuse (CF-Fördernummer: R01DA037911), der Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada (CF-Fördernummer: 2982226). Andrea Pantoja-Urban wurde unterstützt vom Nationalen Rat für Geisteswissenschaften, Wissenschaft und Technologien/Consejo Nacional de Humanidades, Ciencias y Tecnologías (CONAHCYT) aus Mexiko und FRQNT – Merit scholarship program for foreign students (PBEEE). Samuel Richer wurde durch ein Stipendium des Integrated Program of Neuroscience an der McGill University unterstützt. Die Abbildungsillustrationen wurden anhand von Vorlagen aus BioRender.com erstellt.
Materials
| C57BL/6 adolescent mice | In house breeding | Mice were breeded at the Neurophenotyping Centre of the Douglas Mental Health University Institute. | |
| C57BL/6 adult mice | Charles River Laboratories | Strain Code: 027 | Mice are ordered so as to arrive at PND>65 and are group housed (four mice per cage) in standard mice cages. |
| C57BL/6J adolescent mice | Jackson Labs | Strain Code: 000664; RRID:IMSR_JAX:000664 | Mice are ordered so as to arrive at PND 24 and are group housed (four mice per cage) in standard mice cages. |
| CD-1 mice | Charles River Laboratories | Strain Code: 022 | Mice retired breeders more than three months of age and singled housed throughout. |
| Cleaning solution | Virox Animal Health | DIN 02537222 | Prevail: Accelerated Hydrogen Peroxide. Desinfectant cleaner and deodorizer. |
| Clear perforated acrylic glass divider | Manufactured by Douglas Hospital, custom order | 0.6 cm (w) × 45.7 cm (d) × 22.23 cm (h); perforations of 0.6 cm diameter. The dividers are perforated allowing sensory but no physical contact between the pair of mice. | |
| Clear rectangular rat cages | Allentown | 24 cm (w) × 48.3 cm (d) × 22.23 (h). | |
| Cotton squares for bedding | Inotiv Envigo | T.6060 iso-BLOX | 2.5 cm x 2.5 cm. Added to the social defeat apparatus. |
| Hard woodchip bedding | Inotiv Envigo | Teklad 7090, 7115 | Sani-chip bedding. |
| Large binder clips to secure the steel-wire tops | STAPLES | Item #: 132429, Model #: 24178-CA | 51 mm |
| Medium binder clips to secure the steel-wire tops | Item #: 132367, Model #: 24172-CA | 32 mm, in case the cover lids of the rat cages do not close with the large clips | |
| Pain relief cream | Polysporin | Plus Pain Relief Cream (red format, NOT ointment), 2 Antibiotics plus lidocaine hydrochloride | |
| Paired Steel-wire tops | 24 cm (w) × 48 cm (d) with 0.6 cm (w) of separation between the grill | ||
| Removable wire-mesh enclosure | Johnston industrial plastics | 11 cm (w) × 6.8 cm (d) × 42 cm (h) custom order; two per social interaction test arena secured in precut clear polycarbonate | |
| Social interaction open-field arena | PEXIGLAS | 45 cm (w) × 45 cm (d) × 49 cm (h), custom-crafted from opaque acrylic glass (Plexiglas) | |
| Stopwatch | For timing defeat sessions | ||
| Video camera with infrared lights | Swann | SRDVR-44580V | Swann Camera – 4 Channel 1080p Digital Video Recorder & 2 x PRO-T853 |
| Video tracking software | Topscan | 2.0 Clever Systems Inc. |
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