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Neuroscience

Modèle de stress de défaite sociale pour les souris mâles et femelles C57BL/6 adolescentes

Published: March 15, 2024
doi:
10.3791/66455
, , , ,
1Integrated Program in Neuroscience,McGill University, 2Douglas Mental Health University Institute,McGill University, 3Department of Psychiatry,McGill University, 4Department of Neurology and Neurosurgery, Faculty of Medicine,McGill University, 5Ludmer Centre for Neuroinformatics & Mental Health,McGill University

Summary

Nous avons développé un modèle de stress accéléré de défaite sociale pour les souris adolescentes C57BL/6, qui fonctionne à la fois chez les mâles et les femelles et permet une exposition pendant des périodes discrètes à l’adolescence. L’exposition à ce modèle induit un évitement social, mais seulement chez un sous-ensemble de souris mâles et femelles vaincues.

Abstract

L’adversité sociale à l’adolescence est répandue et peut avoir un impact négatif sur les trajectoires de santé mentale. La modélisation du stress social chez les rongeurs mâles et femelles adolescents est nécessaire pour comprendre ses effets sur le développement cérébral en cours et les résultats comportementaux. Le paradigme du stress chronique de défaite sociale (CSDS) a été largement utilisé pour modéliser le stress social chez les souris mâles adultes C57BL/6 en s’appuyant sur le comportement agressif affiché par un rongeur mâle adulte à un intrus envahissant son territoire. Un avantage de ce paradigme est qu’il permet de catégoriser les souris vaincues en groupes résilients et sensibles en fonction de leurs différences individuelles de comportement social 24 heures après la dernière session de défaite. La mise en œuvre de ce modèle chez les souris adolescentes C57BL/6 a été difficile parce que les souris adultes ou adolescentes n’attaquent généralement pas les souris mâles ou femelles adolescentes précoces et parce que l’adolescence est une courte période de la vie, englobant des fenêtres temporelles discrètes de vulnérabilité. Cette limitation a été surmontée par l’adaptation d’une version accélérée de la CSDS pour être utilisée chez les souris adolescentes mâles et femelles. Ce paradigme de stress de 4 jours avec 2 séances d’attaque physique par jour utilise un adulte mâle C57BL/6 pour amorcer l’agressivité de la souris CD-1 de sorte qu’elle attaque facilement la souris adolescente mâle ou femelle. Ce modèle a été appelé stress de défaite sociale accélérée (AcSD) chez les souris adolescentes. L’exposition à l’AcSD à l’adolescence induit un évitement social 24 heures plus tard chez les mâles et les femelles, mais seulement chez un sous-ensemble de souris vaincues. Cette vulnérabilité se produit malgré le fait que le nombre d’attaques soit cohérent d’une session à l’autre entre les groupes résilients et sensibles. Le modèle AcSD est suffisamment court pour permettre une exposition pendant des périodes discrètes au cours de l’adolescence, permet la ségrégation des souris en fonction de la présence ou de l’absence de comportement d’évitement social, et est le premier modèle disponible pour étudier le stress de défaite sociale chez les souris femelles adolescentes C57BL/6.

Introduction

Le paradigme du stress chronique est largement utilisé pour modéliser le stress social chez les adultes >65 rongeurs mâles. Ce paradigme est basé sur le comportement agressif naturel d’un rongeur mâle adulte lorsqu’un intrus envahit son territoire. Ce modèle est utilisé dans une variété d’espèces de rongeurs, y compris les rats, les hamsters et les souris 1,2,3,4,5,6,7,8,9, et consiste en une combinaison d’agression physique et de stress psychologique d’une durée d’environ 10 jours, au cours de laquelle un rongeur intrus expérimente quelques minutes d’agression physique de la part du rongeur résident. Les deux rongeurs restent dans la cage du domicile, séparés par un séparateur qui permet un contact sensoriel mais pas physique7. Dans les expériences sur les souris, les souris résidentes/agresseuses les plus couramment utilisées sont les souris suisses CD-1 reproductrices à la retraite, qui montrent un comportement territorial robuste contre les souris intrus 6,7. Pour les souris intrus, la souche la mieux caractérisée est la souche consanguine C57BL/6 2,4,5. La souris vaincue est exposée à un nouvel agresseur chaque jour pour éviter de s’habituer à l’agresseur. Les souris témoins sont logées avec un congénère différent chaque jour. 24 h après la dernière session de défaite, des souris expérimentales sont testées dans un test d’interaction sociale (SIT) dans lequel elles peuvent explorer un champ ouvert en l’absence (absence de cible), ou la présence d’une nouvelle souris CD-1 (cible). Les souris témoins passent plus de temps dans la zone d’interaction avec la cible que dans la partie non cible de la tâche. Les souris vaincues sont classées comme sensibles (ratio1) selon un ratio d’interaction sociale (temps passé dans la zone d’interaction avec l’agresseur présent/temps passé dans la zone d’interaction avec l’agresseur absent). Cette procédure fournit un outil utile pour étudier les différences individuelles en réponse au stress.

Jusqu’à ces dernières années, le modèle de stress de défaite sociale chronique a été utilisé principalement chez les souris mâles adultes, car les hiérarchies de dominance masculine accentuées impliquent des combats contre les mâles mais pas contre les femelles 6,7. De plus, les rongeurs mâles n’attaquent généralement pas les femelles ; Au lieu de cela, ils adoptent des comportements d’accouplement10. Malgré ces obstacles, différentes stratégies ont été développées pour adapter le paradigme du stress chronique de défaite sociale pour les souris femelles adultes. Par exemple, le modèle de la défaite sociale de la souris californienne est basé sur l’agression naturelle de cette espèce monogame des deux sexes lorsqu’elle défend son territoire 9,11. D’autres approches se concentrent sur l’induction d’un comportement agressif des souris CD-1 en stimulant leur hypothalamus ventromédian pour avoir un comportement agressif cohérent10,12, ou en appliquant de l’urine mâle sur les souris femelles adultes expérimentales pour recevoir des attaques d’agresseurs CD-113. Cette agressivité accrue et constante des souris CD-1 est essentielle pour que la souris intrus expérimentale montre des signes comportementaux clairs de subordination envers les attaques répétées de l’agresseur pendant la durée de l’interaction6.

Adaptation du modèle de défaite sociale chronique à l’utilisation chez les adolescents C57BL/6mice
L’adolescence est une période marquée par une maturation psychosociale importante, qui se déroule parallèlement à des modifications de l’architecture micro et macro du cerveau, en particulier dans le cortex préfrontal. Chez l’homme comme chez les rongeurs, il y a peu de consensus sur le début et la fin de l’adolescence14,15. De plus, il existe des fenêtres critiques de vulnérabilité à l’adolescence pour la perturbation induite par l’expérience du développement cérébral et cognitif en cours 16,17,18,19. La puberté et l’adolescence se produisent en même temps, mais ces termes ne sont pas synonymes. La puberté signifie le début de la maturation sexuelle, tandis que l’adolescence représente une phase plus large caractérisée par le passage progressif d’un état juvénile à l’accession à l’indépendance20. Différents groupes ont suggéré que l’adolescence chez la souris s’étend du sevrage (JPN 21) à l’âge adulte (JPN 60)21. En particulier, le début de l’adolescence peut être appelé la première et la deuxième semaine de post-sevrage (JPN 21-34) et le milieu de l’adolescence la période JPN 35-48. Ces fourchettes englobent des périodes de développement distinctes concernant, par exemple, le développement du système dopaminergique 22,23,24, la vulnérabilité aux effets des drogues sur les réseaux neuronaux en développement 17,25,26,27 et des caractéristiques comportementales distinctes 16,20,28,29,30.

Le comportement de combat de la souris résidente est requis pour le protocole de défaite sociale. Cependant, comme pour les souris femelles, les mâles n’ont généralement pas d’interactions agressives avec les souris adolescentes, peut-être parce qu’ils ne les perçoivent pas comme une menace. La plupart des études explorant les effets de la défaite sociale chronique chez les souris adolescentes C57BL/6 ont été réalisées au milieu de l’adolescence 31,32,33,34,35 ; d’autres ne précisent pas le jour postnatal de l’exposition de l’adolescent36,37, ou prolongent les jours de défaite jusqu’au début de l’âge adulte38 ou n’autorisent pas le contact sensoriel39 ; D’autres études sur des souris adolescentes utilisent différentes souches40,41. Les caractéristiques de ces études utilisant le stress chronique de défaite sociale chez les souris mâles adolescentes sont résumées dans le tableau 1.

Notre groupe de recherche s’intéresse à cibler des fenêtres d’exposition spécifiques chez les adolescents, y compris le début de l’adolescence, chez les souris C57BL/6. En raison de la courte durée des différentes périodes d’adolescence, une version modifiée de la version accélérée du paradigme du stress chronique de défaite sociale a été conçue42. Ce modèle a été appelé stress de défaite sociale accélérée (AcSD) chez les souris adolescentes. Des travaux antérieurs montrent qu’il existe des différences significatives entre les sexes en ce qui concerne la sensibilité au stress social à l’adolescence chez les rats 8,26,43,44,45, ainsi que les effets néfastes du stress social sur les trajectoires de santé mentale chez les humains 46,47,48,49,50,51,52, 53,54,55,56. Le modèle AcSD fonctionne également efficacement pour les souris femelles adolescentes, leur permettant d’étudier les conséquences potentielles spécifiques au sexe et d’explorer les fondements neurobiologiques.

Tableau 1 : Études utilisant des paradigmes de stress de défaite sociale chez des souris mâles adolescentes. Souche et espèce : Souris de Californie : Peromyscus californicus. C57BL/6 : Mus musculus black 6 souche de souris consanguine. C57BL/6J : Modèle de souris consanguine M. musculus black 6 fourni par les laboratoires de Jackson. CD-1 : M. musculus d’une souche de souris albinos consanguine suisse. ICR : M. musculus Institute of Cancer Research a consanguin une souche de souris albinos. OF1 : M. musculus Oncins France 1 souche de souris albinos consanguine.
Abréviations : wk = semaine ; JPN = Jour postnatal ; res = résilient ; SUS = susceptible ; unsus = insensible. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce tableau.

Protocol

Les procédures expérimentales ont été effectuées conformément aux lignes directrices du Conseil canadien de protection des animaux et approuvées par le Comité de protection des animaux de l’Université McGill et de l’Hôpital Douglas (numéro d’approbation de l’expérimentation animale : 2005-5084). Toutes les souris ont été logées dans une pièce de colonie à température et humidité contrôlées (21-22 °C ; 60 %) et selon un cycle lumière-obscurité de 12 h (lumière allumée à 8:00 h) au Centr…

Representative Results

Au total, quatre expériences différentes ont été réalisées à l’aide du modèle de stress chronique de défaite sociale chez des souris mâles adolescentes C57BL/6 (JPN 21). Cependant, ce modèle présentait des limites importantes pour son utilisation chez les souris C57BL/6 adolescentes précoces. Modifications de l’équipement requises pour les souris adolescentes C57BL/6La première limitation était que l’équipement utilisé pour l’appareil de défaite …

Discussion

Comportement cohérent et agressif chez les souris CD-1
Pendant la phase de projection, il est très important de prendre note de tous les comportements affichés par le CD-1 (poursuite, montée, reniflement, toilettage ou morsure) et de suivre de près ces enregistrements lors de la sélection des souris CD-1 pour l’AcSD. Il est probable qu’une souris CD-1 qui interagit avec la souris adolescente sans l’attaquer développera de l’agressivité envers les souris adolescentes lors de l’amorça…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Ces travaux ont été financés par les Instituts de recherche en santé du Canada (numéros de subvention des FC : MOP-74709 ; PJT 190045), l’Institut national de lutte contre l’abus de drogues (numéro de subvention des FC : R01DA037911), le Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada (numéro de subvention des FC : 2982226). Andrea Pantoja-Urban a été soutenue par le Conseil national des sciences humaines, des sciences et des technologies/Consejo Nacional de Humanidades, Ciencias y Tecnologías (CONAHCYT) du Mexique et le FRQNT – Programme de bourses d’excellence pour étudiants étrangers (PBEEE). Samuel Richer a été soutenu par une bourse du Programme intégré de neurosciences de l’Université McGill. Les illustrations de figures ont été créées à l’aide de modèles de BioRender.com.

Materials

C57BL/6 adolescent mice  In house breeding Mice were breeded at the Neurophenotyping Centre of the Douglas Mental Health University Institute.
C57BL/6 adult mice  Charles River Laboratories Strain Code: 027 Mice are ordered so as to arrive at PND>65 and are group housed (four mice per cage) in standard mice cages.
C57BL/6J adolescent mice  Jackson Labs Strain Code: 000664; RRID:IMSR_JAX:000664 Mice are ordered so as to arrive at PND 24 and are group housed (four mice per cage) in standard mice cages.
CD-1 mice  Charles River Laboratories Strain Code: 022 Mice retired breeders more than three months of age and singled housed throughout.
Cleaning solution  Virox Animal Health DIN 02537222 Prevail: Accelerated Hydrogen Peroxide. Desinfectant cleaner and deodorizer.
Clear perforated acrylic glass divider  Manufactured by Douglas Hospital, custom order 0.6 cm (w) × 45.7 cm (d) × 22.23 cm (h); perforations of 0.6 cm diameter. The dividers are perforated allowing sensory but no physical contact between the pair of mice.
Clear rectangular rat cages  Allentown 24 cm (w) × 48.3 cm (d) × 22.23 (h).
Cotton squares for bedding Inotiv Envigo T.6060 iso-BLOX 2.5 cm x 2.5 cm. Added to the social defeat apparatus.
Hard woodchip bedding Inotiv Envigo Teklad 7090, 7115 Sani-chip bedding.
Large binder clips to secure the steel-wire tops STAPLES Item #: 132429, Model #: 24178-CA 51 mm
Medium binder clips to secure the steel-wire tops Item #: 132367, Model #: 24172-CA 32 mm, in case the cover lids of the rat cages do not close with the large clips
Pain relief cream Polysporin Plus Pain Relief Cream (red format, NOT ointment), 2 Antibiotics plus lidocaine hydrochloride
Paired Steel-wire tops  24 cm (w) × 48 cm (d) with 0.6 cm (w) of separation between the grill
Removable wire-mesh enclosure  Johnston industrial plastics 11 cm (w) × 6.8 cm (d) × 42 cm (h) custom order; two per social interaction test arena secured in precut clear polycarbonate
Social interaction open-field arena PEXIGLAS 45 cm (w) × 45 cm (d) × 49 cm (h), custom-crafted from opaque acrylic glass (Plexiglas) 
Stopwatch  For timing defeat sessions
Video camera with infrared lights  Swann SRDVR-44580V  Swann Camera – 4 Channel 1080p Digital Video Recorder & 2 x PRO-T853
Video tracking software  Topscan 2.0 Clever Systems Inc.
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Pantoja-Urbán, A. H., Richer, S., Giroux, M., Nouel, D., Flores, C. Social Defeat Stress Model for Adolescent C57BL/6 Male and Female Mice. J. Vis. Exp. (205), e66455, doi:10.3791/66455 (2024).
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