両性における多発性硬化症のモデル化:MOG_35-55誘発性実験的自己免疫性脳脊髄炎

多発性硬化症(MS)は、中枢神経系(CNS)に影響を与える慢性自己免疫性炎症性疾患です。炎症細胞の血管周囲浸潤、脱髄、軸索喪失、およびグリオーシスの存在^{を示します1。}その病因は不明のままであり、その臨床的側面、X線写真、および病理学的特徴は、この疾患の顕著な異質性を示唆しています²。

その病因と複雑さが不明なため、現在のところ、ヒト^MS3,4に示されたすべての臨床的および放射線学的特徴を再現する動物モデルはありません。しかし、MS ^3,4のさまざまな側面を研究するために、さまざまな動物モデルが採用されています。これらのモデルでは、疾患の開始は通常、非常に人工的であり、臨床徴候の発症の時間枠はヒトとマウスで異なります。例えば、ヒトでは、疾患の根底にある病態生理学的過程は、臨床症状の発症前に何年も検出されない。逆に、実験者は、MS導入後数週間または数日以内に動物モデルの症状を検出する^{ことができます4。}

MSに特徴的な脱髄の特徴は、ウイルス誘発性モデル(例:Theilerマウス脳脊髄炎ウイルス)、毒性物質(例:クプリゾン、リゾレシチン)によって誘発されるモデル、および実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE^{)のさまざまな}変異体である5。各モデルは、この疾患のいくつかの特定の側面を研究するのに役立ちますが、MS⁶のすべての機能を再現するものはありません。したがって、特定の実験ニーズと対処すべき科学的問題を考慮して、正しいモデルを選択することが重要です。

ミエリン由来抗原に対する免疫処置により、EAEは感受性マウスのCNS成分に対する自己免疫応答を誘発することによって誘導されます。広範囲の免疫病理学的および神経病理学的メカニズムの相互作用は、免疫マウスにおけるMSの主要な病理学的形質(すなわち、炎症、脱髄、軸索喪失、およびグリオーシス)の発症を引き起こします^7,8。マウスは接種後2週目頃から臨床症状を示し始め、一般的に尾から四肢、前肢にかけて上行麻痺を示します。臨床スコア(すなわち、疾患関連欠損の蓄積の定量化)は、一般に5^{段階評価7}を用いて評価される。

タンパク質またはペプチドによる能動的免疫、または脳原性T細胞の受動的導入を使用して、異なる遺伝的背景を持つマウス(例、SJL/J、C57BL/6、および非肥満糖尿病(NOD)マウス)にEAEを誘導できます。ミエリンプロテオ脂質タンパク質(PLP)、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)、およびミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質(MOG)は、免疫原が通常産生される自己CNSタンパク質の例です。特に、PLPの免疫優性エピトープ(PLP_139−151)で免疫されたSJL/Jマウスは再発寛解(RR)疾患の経過をたどり、免疫優性MOG_35-55 ペプチドで免疫されたC57BL/6Jマウスは慢性的なEAEを示す¹。多発性硬化症の進行、疾患におけるB細胞の役割、インサイドアウトのメカニズム、再髄鞘形成の研究の難しさなど、いくつかの制限があるにもかかわらず、EAEモデルは自己免疫および神経炎症プロセスの理解に大きく貢献し、MS分野の知識を増やし、この疾患の新しい治療法の開発を可能にしました^4。6.

本研究では、活性EAEの特定の形態であるミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチド35-55(MOG_35-55)誘導型9,10,11,12に着目しました。MOG_35-55誘発EAEは、慢性型のMSをモデル化します。予防接種後、マウスは予防接種後1週間以内に無症候性期を経験し、その後、通常、予防接種後2週間目に発症し、予防接種後3週間から4週間の間に、病気は慢性化し、累積された赤字から完全に回復する可能性はありません^7,8,13.興味深いことに、男性と女性の疾患を比較した研究が少ないとしても、文献¹⁴に存在するほとんどの研究で、発生率、疾患の発症、経過、または進行に男性と女性の間に差は観察されていません。

対照的に、ヒトでは、これらのパラメータは強く性的二形であることが知られています²。多発性硬化症は男性よりも女性に多く罹患します。しかし、男性は一般的により攻撃的な形態^の病気を発症します2。この証拠は、生殖腺ホルモンの本質的かつ複雑な役割を示唆しています¹⁵。それにもかかわらず、病理学における性ホルモンの役割と作用機序は不明のままです。さらに、動物モデルからのデータは、エストロゲンとアンドロゲンの両方が性特異的な方法で病理学のさまざまな管にプラスの効果を及ぼすという考えを支持しています^16,17。

いくつかの研究はまた、プロゲステロンの神経保護作用、前髄形成作用、および抗炎症作用を示唆しており¹⁸ 、MS患者における証拠は乏しいが¹⁸、神経活性ステロイド(すなわち、プレグネノロン、テトラヒドロプロゲステロン、ジヒドロプロゲステロンなどの神経系による de novo 合成ステロイド)も病理学的経過に影響を与える可能性がある¹⁹.まとめると、これらのデータは、末梢と中枢神経系の両方で産生される性ホルモンが、疾患の発症と進行に重要かつ性特異的な役割を果たしているという考えを支持しています。したがって、本研究では、雄と雌の両方の動物から別々のデータを収集することを強く求めます。

組織病理学的観点から、脊髄の白質は、単核炎症性浸潤および脱髄の多発性、合流領域を特徴とするこのモデルにおけるCNS損傷の主要な部位^{として機能する8。}したがって、C57BL / 6JマウスにおけるMOG_35-55誘発性EAEの誘導のためのこのプロトコルを説明する際に、私たちは2つの性別の疾患転帰を考慮に入れ、脊髄に関するいくつかの組織病理学的洞察を提供します。