Моделирование рассеянного склероза у лиц обоих полов: экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит, индуцированный MOG_35-55

Рассеянный склероз (РС) – это хроническое аутоиммунное воспалительное заболевание, поражающее центральную нервную систему (ЦНС). Он показывает наличие периваскулярной инфильтрации воспалительных клеток, демиелинизации, потери аксонов и глиоза¹. Его этиология остается неизвестной, а его клинические аспекты, рентгенологические и патологоанатомические особенности указывают на замечательную гетерогенность заболевания².

Из-за его неизвестной этиологии и сложности в настоящее время ни одна животная модель не повторяет все клинические и рентгенологические признаки, отображаемые в MS ^3,4 человека. Тем не менее, для изучения различных аспектов MS ^3,4 используются различные животные модели. В этих моделях инициация заболевания, как правило, является чрезвычайно искусственной, а временные рамки появления клинических признаков у людей и мышей различны. Например, у человека патофизиологические процессы, лежащие в основе заболевания, остаются незамеченными в течение многих лет до появления клинических проявлений. И наоборот, экспериментаторы могут обнаружить симптомы у животных моделей в течение нескольких недель или даже дней после индукции рассеянного склероза⁴.

Три основные животные модели дают признаки демиелинизации, характерные для рассеянного склероза: те, которые индуцируются вирусом (например, вирус мышиного энцефаломиелита Тейлера), те, которые индуцируются токсическими агентами (например, купризоном, лизолецитином) и различные варианты экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ)⁵. Каждая модель помогает изучить некоторые специфические аспекты заболевания, но ни одна из них не воспроизводит все особенности рассеянного склероза⁶. Таким образом, крайне важно выбрать правильную модель с учетом конкретных экспериментальных потребностей и научных вопросов, которые необходимо решить.

Благодаря процедурам иммунизации против антигенов, полученных из миелина, ЭАЭ индуцируется путем запуска аутоиммунного ответа на компоненты ЦНС у восприимчивых мышей. Взаимодействие широкого спектра иммунопатологических и невропатологических механизмов обусловливает развитие основных патологических признаков рассеянного склероза (т.е. воспаления, демиелинизации, потери аксонов и глиоза) у иммунизированных мышей ^7,8. У мышей начинают проявляться клинические симптомы примерно на второй неделе после иммунизации и, как правило, наблюдается восходящий паралич от хвоста к конечностям и передним конечностям. Клиническая оценка (т.е. количественная оценка накопления дефицита, связанного с заболеванием) обычно оценивается по 5-балльной шкале⁷.

Активная иммунизация белком или пептидом или пассивный перенос энцефалитогенных Т-клеток может быть использована для индуцирования ЭАЭ у мышей с различным генетическим фоном (например, SJL/J, C57BL/6 и мышей без ожирения и диабета (NOD). Миелиновый протеолипидный белок (PLP), основной белок миелина (MBP) и гликопротеин олигодендроцитов миелина (MOG) являются примерами собственных белков ЦНС, из которых обычно образуются иммуногены. В частности, у мышей линии SJL/J, иммунизированных иммунодоминантным эпитопом PLP (PLP_139−151), развивается рецидивирующе-ремиттирующее (RR) течение болезни, в то время как у мышей линии C57BL/6J, иммунизированных иммунодоминантным пептидом MOG_35-55 , отмечается хронический характер^{ЭАЭ 1}. Несмотря на некоторые ограничения, такие как предоставление очень малой информации о прогрессировании рассеянного склероза, роли В-клеток в заболевании, механизмах выемки наизнанку или трудностях в изучении ремиелинизации, модели ЭАЭ внесли огромный вклад в понимание аутоиммунных и нейровоспалительных процессов, расширив знания в области рассеянного склероза и, таким образом, позволив разработать новые терапевтические подходы к^{этому заболеванию. 6}.

В настоящей работе мы сосредоточились на особой форме активного ЭАЭ, миелиновом олигодендроцитарном гликопротеиновом пептиде 35-55 (MOG_35-55)-индуцированной форме ^9,10,11,12. MOG_{35-55-индуцированная} ЭАЭ моделирует хроническую форму рассеянного склероза. После иммунизации мыши проходят бессимптомную фазу в течение первой недели после иммунизации, затем болезнь обычно возникает в течение второй недели после иммунизации, в то время как между третьей и четвертой неделями после иммунизации болезнь переходит в хроническую форму, без возможности полного выздоровления от накопленного дефицита ^7,8,13. Интересно, что в большинстве исследований, представленных в литературе¹⁴, не наблюдается различий между мужчинами и женщинами в заболеваемости, начале, течении или прогрессировании заболевания, даже если в меньшем количестве исследований заболевание сравнивается у мужчин и женщин.

Напротив, у людей эти параметры, как известно, имеют сильный половой диморфизм2. Рассеянный склероз чаще поражает женщин, чем мужчин; Однако у мужчин, как правило, развивается более агрессивная форма^{заболевания2}. Эти данные свидетельствуют о существенной, а также сложной роли гонадных гормонов¹⁵; Тем не менее, роль и механизм действия половых гормонов при патологии остаются неясными. Более того, данные, полученные на животных моделях, подтверждают идею о том, что как эстрогены, так и андрогены оказывают положительное влияние на различные тракты патологии в зависимости от пола^16,17.

Некоторые исследования также предполагают нейропротекторное, промиелинизирующее и противовоспалительное действие прогестерона¹⁸ , и, хотя доказательств у пациентов с рассеянным склерозом мало¹⁸, нейроактивные стероиды (т.е. de novo синтезированные нервной системой стероиды, такие как прегненолон, тетрагидропрогестерон и дигидропрогестерон) также могут влиять на течение патологии¹⁹. В совокупности эти данные подтверждают идею о том, что половые гормоны, вырабатываемые как периферически, так и внутри ЦНС, играют важную и специфичную для пола роль в возникновении и прогрессировании заболевания. Поэтому в настоящей работе мы призываем к сбору раздельных данных как от самцов, так и от самок животных.

С гистопатологической точки зрения белое вещество спинного мозга служит основным местом повреждения ЦНС в этой модели, которая характеризуется мультифокальными, сливающимися областями мононуклеарной воспалительной инфильтрации и демиелинизации⁸. Таким образом, описывая этот протокол индукции MOG_{35-55-индуцированной} ЭАЭ у мышей C57BL/6J, мы примем во внимание исход заболевания у обоих полов и предоставим некоторые гистопатологические сведения о спинном мозге.