鈴木クロスカップリング反応とアルケンボラカルボキシル化反応によるホウ素化イブプロフェン誘導体の合成

有機ホウ素化合物は、50年以上にわたって化学合成に戦略的に使用されてきました¹、²、³、⁴、^5、6。ヒドロホウ素化-酸化7,8,9,10、ハロゲン化11,12、アミノ化^13,14、鈴木-宮浦クロスカップリング^15,16,17などの反応は、化学および関連分野において重要な学際的な革新をもたらしました。例えば、鈴木-宮浦反応は、医薬品候補の追求におけるすべての炭素-炭素結合形成反応の40%を占める¹⁸。鈴木・宮浦クロスカップリング反応により、ハロゲン化アレーン前駆体¹⁹からビニルアレーンが一段階で生成する。このより環境に優しい触媒戦略は、原子経済性が低く、化学量論的なトリフェニルホスフィンオキシド副生成物を生成するアルデヒドからの従来のWittig合成と比較して価値があります。

ビニルアレーンの位置選択的ヘテロ(元素)カルボキシル化により、合成に_CO2を直接利用して、新規ヘテロ(元素)含有非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)への直接アクセスが可能になると予測されました。しかし、ヘテロ(元素)カルボキシル化反応は非常にまれであり、2016年以前のアルキニルおよびアレニル基質に限定されていました^20,21,22。ボラカルボキシル化反応のビニルアレーンへの拡張は、ホウ素官能化NSAIDを提供し、化学療法剤ボルテゾミブ、抗真菌タバボロール、および抗炎症クリサボロールを承認するというFDAによる最近の決定によって示されるように、ホウ素ベースの医薬品候補(図1)が人気を集めています。ホウ素のルイス酸性度は、これらのルイス塩基が生理学的および病理学的プロセスにおいて重要な役割を果たすため、ジオール、炭水化物上のヒドロキシル基、またはRNAおよびDNA中の窒素塩基などのルイス塩基を容易に結合する能力のために、薬物設計の観点から興味深い²³。

ボラカルボキシル化へのこの触媒的アプローチは、Cu−ボリル中間体によるアルケンのボリル銅化と、それに続く得られたCu−アルキル中間体への_CO2 挿入に依存する。Laitarらは、(NHC)Cu-ボリルの使用によるスチレン誘導体のボリル化を報告し²⁴、Cu-アルキル種のカルボキシル化も実証されています²⁵。2016年、Poppラボは、(NHC)Cu-ボリル触媒とわずか1気圧のガス状CO₂²⁶を使用して、ビニルアレーンの穏やかな二官能化を達成するための新しい合成アプローチを開発しました。この方法を使用すると、α-アリールプロピオン酸ファルマコフォアに1つのステップでアクセスでき、新規未踏クラスのホウ素修飾NSAIDを優れた収率で調製できます。2019年、触媒添加剤は触媒効率を改善し、追加の2つの新規ホウ素化^NSAIDs27 の調製を含む基質範囲を拡大しました(図1)。

以前のアルケンのボラカルボキシル化反応は、単離されたN-複素環-カルベン配位銅(I)前触媒(NHC-Cu;NHC = 1,3-ビス(シクロヘキシル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン、ICy)。ホウ素化イブプロフェンを簡便な試薬で合成できるベンチトップ法が合成コミュニティにとってより望ましいため、NHC-Cu前触媒の in situ 生成からグローブボックスを必要とせずに、ビニルアレーン、特に4-イソブチルスチレンのボラカルボキシル化を進行させる反応条件の開発を促します。最近、イミダゾリウム塩と塩化銅(I)-を用いて活性NHCライゲーション銅(I)触媒を その場 で生成するボラカルボキシル化プロトコルが報告されました²⁸。この方法を使用して、α−メチルスチレンをボラカルボキシル化して、グローブボックスの使用にもかかわらず、所望の生成物の71%の単離収率を得た。この結果に触発されて、窒素充填グローブボックスを使用せずにtert-ブチルスチレンをボラカルボン酸にする修正手順が考案されました。所望のボラカルボキシル化tert-ブチルスチレン生成物を1.5gスケールで90%の収率で製造した。喜ばしいことに、この方法は4-イソブチルスチレンに適用して、適度な収率で ボラ-イブプロフェンNSAID誘導体を製造することができました。α-アリールプロピオン酸ファルマコフォアは、NSAIDの中核的なモチーフです。したがって、このモチーフへの直接アクセスを可能にする合成戦略は、非常に望ましい化学変換である。本明細書では、豊富で安価な1-ブロモ-4-イソブチルベンゼン出発物質(~$2.50/1 g)からユニークな ボラ-イブプロフェンNSAID誘導体にアクセスするための合成経路を、グローブボックスを必要とせずに、2段階で適度な収率で提示する。