Synthese van een geboryleerd ibuprofenderivaat door Suzuki-kruiskoppeling en alkeenboracarboxyleringsreacties

Organoboronverbindingen worden al meer dan 50 jaar strategisch gebruikt in de chemische synthese 1,2,3,4,5,6. Reacties zoals hydroboratie-oxidatie 7,8,9,10, halogenatie 11,12, aminatie 13,14 en Suzuki-Miyaura kruiskoppeling ^15,16,17 hebben geleid tot belangrijke multidisciplinaire innovaties in de chemie en aanverwante disciplines. De Suzuki-Miyaura-reacties zijn bijvoorbeeld goed voor 40% van alle koolstof-koolstofbindingsreacties in het streven naar kandidaat-farmaceutische geneesmiddelen¹⁸. De Suzuki-Miyaura kruiskoppelingsreactie produceert vinyl arenen in één stap van de gehalogeneerde arene voorloper¹⁹. Deze groenere katalytische strategie is waardevol ten opzichte van traditionele Wittig-syntheses uit aldehyden die een slechte atoomeconomie hebben en een stoichiometrisch trifenylfosfineoxide-bijproduct produceren.

Er werd voorspeld dat een regioselectieve hetero(element)carboxylering van vinylarenen directe toegang zou bieden tot nieuwe hetero(element)-bevattende niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s), waarbij CO₂ direct in de synthese zou worden gebruikt. Hetero(element)carboxyleringsreacties waren echter uiterst zeldzaam en waren beperkt tot alkynyl- en allenylsubstraten vóór 2016^20,21,22. De uitbreiding van de boracarboxylatiereactie naar vinylarenen zou borium-gefunctionaliseerde NSAID’s opleveren, en op borium gebaseerde farmaceutische kandidaten (figuur 1) hebben aan populariteit gewonnen, zoals blijkt uit recente beslissingen van de FDA om de chemotherapeutische bortezomib, de antischimmel tavaborole en de ontstekingsremmende crisaborole goed te keuren. De Lewiszuurgraad van boor is interessant vanuit het oogpunt van medicijnontwerp vanwege het vermogen om Lewisbasen gemakkelijk te binden, zoals diolen, hydroxylgroepen op koolhydraten of stikstofbasen in RNA en DNA, omdat deze Lewis-basen een belangrijke rol spelen in fysiologische en pathologische processen²³.

Deze katalytische benadering van boracarboxylatie is gebaseerd op borylcupratie van het alkeen door een Cu-boryl-tussenproduct, gevolgd door CO_2-insertie in het resulterende Cu-alkylintermediair. Laitar et al. rapporteerden de borylcupratie van styreenderivaten door het gebruik van (NHC)Cu-boryl²⁴, en de carboxylering van Cu-alkylsoorten is ook aangetoond²⁵. In 2016 ontwikkelde het Popp-lab een nieuwe synthetische aanpak om milde difunctionalisatie van vinylarenen te bereiken met behulp van een (NHC) Cu-borylkatalysator en slechts 1 atm gasvormig CO₂²⁶. Met behulp van deze methode wordt de farmacofoor van het α-arylpropionzuur in één stap benaderd en kan een nieuwe onontgonnen klasse van boorgemodificeerde NSAID’s worden bereid met een uitstekende opbrengst. In 2019 verbeterden katalytische additieven de katalysatorefficiëntie en verbreedden ze de reikwijdte van het substraat, inclusief de bereiding van nog eens twee nieuwe geboryleerde NSAID’s²⁷ (figuur 1).

Eerdere boracarboxyleringsreacties van alkenen konden alleen worden bereikt onder strenge lucht- en vochtvrije omstandigheden met behulp van een geïsoleerde N-heterocyclisch-carbeen-geligeerde koper(I)-prekatalysator (NHC-Cu; NHC = 1,3-bis(cyclohexyl)-1,3-dihydro-2 H-imidazol-2-ylideen, ICy). Een benchtop-methode waarbij geboryleerd ibuprofen kan worden gesynthetiseerd met behulp van eenvoudige reagentia zou wenselijker zijn voor de synthetische gemeenschap, wat ons ertoe aanzet reactieomstandigheden te ontwikkelen die de boracarboxylering van vinylarenen, met name 4-isobutylstyreen, mogelijk maken om voort te gaan van de in situ generatie van een NHC-Cu-prekatalysator en zonder de noodzaak van een dashboardkastje. Onlangs werd een boracarboxyleringsprotocol gemeld met behulp van imidazoliumzouten en koper(I)-chloride om in situ een actieve NHC-geligeerde koper(I)katalysator^{te genereren 28}. Met behulp van deze methode werd α-methylstyreen geboracarboxyleerd om een geïsoleerde opbrengst van 71% van het gewenste product te geven, zij het met behulp van een dashboardkastje. Geïnspireerd door dit resultaat werd een aangepaste procedure bedacht om tert-butylstyreen te boracarboxyleren zonder gebruik te maken van een met stikstof gevuld dashboardkastje. Het gewenste boracarboxylated tert-butylstyreen product werd geproduceerd met 90% opbrengst op een schaal van 1,5 g. Gelukkig kan deze methode worden toegepast op 4-isobutylstyreen om een bora-ibuprofen NSAID-derivaat met matige opbrengst te produceren. De farmacofoor met α-arylpropionzuur is het kernmotief onder NSAID’s; Daarom zijn synthetische strategieën die directe toegang tot dit motief mogelijk maken, zeer wenselijke chemische transformaties. Hierin wordt een synthetische route gepresenteerd om toegang te krijgen tot een uniek bora-ibuprofen NSAID-derivaat uit een overvloedig, goedkoop 1-broom-4-isobutylbenzeenuitgangsmateriaal (~ $ 2,50 / 1 g) met matige opbrengst in twee stappen, zonder de noodzaak van een dashboardkastje.