Suzuki Çapraz Bağlama ve Alken Borakarboksilasyon Reaksiyonları ile Borillenmiş Bir İbuprofen Türevinin Sentezi

Organoboron bileşikleri, 50 yılı aşkın bir süredir kimyasal sentezde stratejik olarak kullanılmaktadır 1,2,3,4,5,6. Hidroborasyon-oksidasyon 7,8,9,10, halojenasyon 11,12, aminasyon 13,14 ve Suzuki-Miyaura çapraz bağlanma^15,16,17 gibi reaksiyonlar^, kimya ve ilgili disiplinlerde önemli multidisipliner yeniliklere yol açmıştır. Örneğin, Suzuki-Miyaura reaksiyonları, farmasötik ilaç adaylarının peşinde koşan tüm karbon-karbon bağı oluşturan reaksiyonların%^{40’ını oluşturmaktadır 18}. Suzuki-Miyaura çapraz bağlanma reaksiyonu, halojenli arene öncüsü^19’dan bir adımda vinil arenes üretir. Bu daha yeşil katalitik strateji, zayıf atom ekonomisine sahip olan ve stokiyometrik trifenilfosfin oksit yan ürünü üreten aldehitlerden geleneksel Wittig sentezlerine göre değerlidir.

Vinil arenlerin regioselektif hetero(element)karboksilasyonunun, doğrudan sentezde CO₂ kullanan yeni hetero(element) içeren steroidal olmayan anti-enflamatuar ilaçlara (NSAID’ler) doğrudan erişime izin vereceği tahmin edildi. Bununla birlikte, hetero (element) karboksilasyon reaksiyonları son derece nadirdi ve 2016^{20,21,22’den} önce alkinil ve allenil substratlarla sınırlıydı. Borakarboksilasyon reaksiyonunun vinil arenlere uzatılması, bor fonksiyonelleştirilmiş NSAID’ler sağlayacaktır ve bor bazlı farmasötik adaylar (Şekil 1), FDA’nın kemoterapötik bortezomib, antifungal tavaborol ve anti-enflamatuar crisaborole’yi onaylama kararlarında belirtildiği gibi popülerlik kazanmaktadır. Borun Lewis asitliği, dioller, karbonhidratlar üzerindeki hidroksil grupları veya RNA ve DNA’daki azot bazları gibi Lewis bazlarını kolayca bağlama kabiliyeti nedeniyle ilaç tasarımı açısından ilginçtir, çünkü bu Lewis bazları fizyolojik ve patolojik süreçlerde önemli roller oynar²³.

Borakarboksilasyona bu katalitik yaklaşım, alkenin bir Cu-boril ara maddesi tarafından borilcuprasyonuna ve ardından elde edilen Cu-alkil ara maddesine CO₂ yerleştirilmesine dayanır. Laitar ve ark., stiren türevlerinin (NHC) Cu-boryl²⁴ kullanımı yoluyla borilcupration’unu bildirmiştir ve Cu-alkil türlerinin karboksilasyonu da^{gösterilmiştir 25}. 2016 yılında, Popp laboratuvarı, bir (NHC) Cu-boril katalizörü ve sadece 1 atm gaz halindeki CO₂²⁶ kullanarak vinil arenlerin hafif disfonksiyonelizasyonunu sağlamak için yeni bir sentetik yaklaşım geliştirdi. Bu yöntemi kullanarak, α-aril propiyonik asit farmakoforuna tek bir adımda erişilir ve yeni keşfedilmemiş bir bor modifiye NSAID sınıfı mükemmel verimle hazırlanabilir. 2019 yılında, katalitik katkı maddeleri katalizör verimliliğini artırdı ve ilave iki yeni borile NSAIDs^27’nin hazırlanması da dahil olmak üzere substrat kapsamını genişletti (Şekil 1).

Alkenlerin önceki borakarboksilasyon reaksiyonları, ancak izole bir N-heterosiklik-karben-bağlı bakır (I) prekatalizörü (NHC-Cu; NHC = 1,3-bis (sikloheksil)-1,3-dihidro-2 H-imidazol-2-ylidene, ICy). Borillenmiş ibuprofenin basit reaktifler kullanılarak sentezlenebildiği bir tezgah üstü yöntem, sentetik topluluk için daha arzu edilir olacaktır, bu da vinil arenlerin, özellikle de 4-izobütilstirenin borakarboksilasyonunun, bir NHC-Cu ön katalizörünün in situ üretiminden ve bir eldiven kutusuna ihtiyaç duymadan ilerlemesine izin veren reaksiyon koşulları geliştirmemizi sağlayacaktır. Son zamanlarda, aktif bir NHC bağlı bakır (I) katalizörü^28’i in situ üretmek için imidazolyum tuzları ve bakır (I)-klorür kullanılarak bir borakarboksilasyon protokolü bildirilmiştir. Bu yöntemi kullanarak, α-metil stiren, bir eldiven kutusu kullanılarak da olsa, istenen ürünün% 71’lik izole bir verimini vermek için borakarboksillendi. Bu sonuçtan esinlenerek, azot dolgulu bir eldiven kutusu kullanmadan borakarboksilat tert-bütilstiren için modifiye edilmiş bir prosedür geliştirilmiştir. İstenilen borakarboksillenmiş tert-bütilstiren ürünü 1.5 gr’lık bir ölçekte %90 verim ile üretilmiştir. Memnuniyet verici bir şekilde, bu yöntem ılımlı verime sahip bir bora-ibuprofen NSAID türevi üretmek için 4-izobütilstirene uygulanabilir. α-aril propiyonik asit farmakoforu, NSAID’ler arasındaki temel motiftir; Bu nedenle, bu motife doğrudan erişime izin veren sentetik stratejiler oldukça arzu edilen kimyasal dönüşümlerdir. Burada, bir eldiven kutusuna ihtiyaç duymadan, iki adımda ılımlı verime sahip, bol, ucuz bir 1-bromo-4-izobütilbenzen başlangıç malzemesinden (~ $ 2.50 / 1 g) benzersiz bir bora-ibuprofen NSAID türevine erişmek için sentetik bir yol sunulmaktadır.