تخليق مشتق ايبوبروفين بوريل من خلال تفاعلات اقتران سوزوكي وبوركاربوكسيل الألكين
Summary
يصف هذا البروتوكول طريقة تحفيزية مفصلة توضع على الطاولة والتي تنتج مشتقا فريدا من الإيبوبروفين.
Abstract
العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات (مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية) هي من بين الأدوية الأكثر شيوعا المستخدمة لإدارة وعلاج الألم والالتهاب. في عام 2016 ، تم تصنيع فئة جديدة من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية العاملة بالبورون (بورا-مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية) في ظل ظروف معتدلة عن طريق بوراكاربوكسيل انتقائي محفز بالنحاس لأرين الفينيل باستخدام ثاني أكسيد الكربون (بالون CO2) ومختزل ديبورون في درجة حرارة الغرفة. تم تنفيذ هذه الطريقة الأصلية بشكل أساسي في صندوق قفازات أو باستخدام مشعب غاز مفرغ (خط شلينك) في ظل ظروف صارمة خالية من الهواء والرطوبة ، مما أدى غالبا إلى نتائج تفاعل غير قابلة للتكرار بسبب الشوائب النزرة. يصف هذا البروتوكول طريقة طاولة أبسط وأكثر ملاءمة لتوليف ممثل بورا-مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، بورا-ايبوبروفين. ينتج تفاعل الاقتران المتقاطع بين سوزوكي مياورا بين 1-برومو-4-iسوبوتيل بنزين وإستر بيناكول حمض فينيل بورونيك 4-إيزوبوتيل ستايرين. يتم بعد ذلك إعادة إنتاج الستايرين بوراكاربوكسيل بشكل انتقائي لتوفير حمض بورا إيبوبروفين ، وهو حمض α-أريل-β-بوريل بروبيونيك ، مع عائد جيد على مقياس متعدد الجرامات. يسمح هذا الإجراء بالاستخدام الأوسع للبوراكاربوكسيل المحفز بالنحاس في المختبرات الاصطناعية ، مما يتيح إجراء مزيد من الأبحاث حول مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية بورا وغيرها من الجزيئات الفريدة الشبيهة بالأدوية التي تعمل بالبورون.
Introduction
تم استخدام مركبات Organoboron بشكل استراتيجي في التخليق الكيميائي لأكثر من 50 عاما1،2،3،4،5،6. أدت تفاعلات مثل الأكسدة المائية7،8،9،10 ، الهلجنة 11،12 ، amination 13،14 ، واقتران Suzuki-Miyauraالمتقاطع 15،16،17 إلى ابتكارات كبيرة متعددة التخصصات في الكيمياء والتخصصات ذات الصلة. تمثل تفاعلات سوزوكي مياورا ، على سبيل المثال ، 40٪ من جميع تفاعلات تكوين روابط الكربون والكربون في السعي وراء الأدوية الصيدلانيةالمرشحة 18. ينتج تفاعل الاقتران المتقاطع Suzuki-Miyaura أرينات الفينيل في خطوة واحدة من سلائف الأرين المهلجنة19. هذه الاستراتيجية التحفيزية الأكثر اخضرارا ذات قيمة بالنسبة لتوليفات Wittig التقليدية من الألدهيدات التي لديها اقتصاد ذري ضعيف وتنتج منتجا ثانويا لأكسيد ثلاثي فينيل فوسفين متكافئ.
كان من المتوقع أن يسمح كربوكسيل غير متجانس (عنصر) انتقائي لأرينات الفينيل بالوصول المباشر إلى العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات (مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية) الجديدة التي تحتوي على (عنصر) ، باستخدام CO2 مباشرة في التوليف. ومع ذلك ، كانت تفاعلات الكربوكسيل غير المتجانسة (العنصرية) نادرة للغاية واقتصرت على ركائز الألكينيل والألينيل قبلعام 2016 20،21،22. إن تمديد تفاعل البوراكاربوكسيل إلى أرينات الفينيل من شأنه أن يوفر مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية التي تعمل بالبورون ، وقد اكتسب المرشحون الصيدلانيون القائمون على البورون (الشكل 1) شعبية ، كما يتضح من القرارات الأخيرة الصادرة عن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية للموافقة على بورتيزوميب العلاج الكيميائي ، والتافابورول المضاد للفطريات ، والكريسابورول المضاد للالتهابات. حموضة لويس للبورون مثيرة للاهتمام من وجهة نظر تصميم الدواء بسبب القدرة على ربط قواعد لويس بسهولة ، مثل الديولات أو مجموعات الهيدروكسيل على الكربوهيدرات أو قواعد النيتروجين في الحمض النووي الريبي والحمض النووي ، لأن قواعد لويس هذه تلعب أدوارا مهمة في العمليات الفسيولوجية والمرضية23.
يعتمد هذا النهج التحفيزي لبوراكاربوكسيل على بوريل كوبراتيون الألكين بواسطة وسيط Cu-boryl ، يليه إدخال CO2 في وسيط Cu-alkyl الناتج. أبلغ Laitar et al. عن بوريل كوبراتيون مشتقات الستايرين من خلال استخدام (NHC) Cu-boryl24 ، كما تم إثبات كربوكسيل أنواع Cu-alkyl25. في عام 2016 ، طور مختبر Popp نهجا اصطناعيا جديدا لتحقيق خلل وظيفي خفيف لأرين الفينيل باستخدام محفز (NHC) Cu-boryl و 1 atm فقط من ثاني أكسيد الكربون الغازي226. باستخدام هذه الطريقة ، يتم الوصول إلى دواء حمض البروبيونيك α-aryl في خطوة واحدة ، ويمكن تحضير فئة جديدة غير مستكشفة من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية المعدلة بالبورون بعائد ممتاز. في عام 2019 ، حسنت المضافات الحفازة كفاءة المحفز ووسعت نطاق الركيزة ، بما في ذلك تحضير اثنين إضافيين من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية27 (الشكل 1).
لا يمكن تحقيق تفاعلات بوراكاربوكسيل سابقة للألكينات إلا في ظل ظروف صارمة خالية من الهواء والرطوبة باستخدام محفز أولي معزول من النحاس (I) غير المتجانس (NHC-Cu; NHC = 1،3-مكرر (سيكلوهيكسيل) -1،3-ثنائي هيدرو-2 H-إيميدازول-2-يليدين ، ICy). إن طريقة الطاولة حيث يمكن تصنيع الإيبوبروفين المبور باستخدام كواشف بسيطة ستكون مرغوبة أكثر للمجتمع الاصطناعي ، مما يدفعنا إلى تطوير ظروف تفاعل تسمح لبوراكاربوكسيل أرينات الفينيل ، وخاصة 4-إيزوبوتيل ستايرين ، بالانتقال من التوليد في الموقع لمحفز NHC-Cu المسبق ودون الحاجة إلى صندوق قفازات. في الآونة الأخيرة ، تم الإبلاغ عن بروتوكول بوراكاربوكسيل باستخدام أملاح الإيميدازوليوم وكلوريد النحاس (I) لتوليد محفز نشط للنحاس (I) مرتبط ب NHC في الموقع 28. باستخدام هذه الطريقة ، تم بوراكاربوكسيل α ميثيل ستايرين لإعطاء عائد معزول بنسبة 71٪ من المنتج المطلوب ، وإن كان ذلك باستخدام صندوق القفازات. مستوحاة من هذه النتيجة ، تم ابتكار إجراء معدل لبوراكاربوكسيلات ثلاثي بوتيل ستايرين دون استخدام صندوق قفازات مملوء بالنيتروجين. تم إنتاج منتج ثلاثي بوتيل البوراتسيلات المطلوب بعائد 90٪ على مقياس 1.5 جم. ومما يبعث على السرور ، يمكن تطبيق هذه الطريقة على 4-isobutylstyrene لإنتاج مشتق بورا ايبوبروفين مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية مع عائد معتدل. إن فارماكوفور حمض البروبيونيك α-aryl هو الشكل الأساسي بين مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. لذلك ، فإن الاستراتيجيات الاصطناعية التي تسمح بالوصول المباشر إلى هذا الشكل هي تحولات كيميائية مرغوبة للغاية. هنا ، يتم تقديم مسار اصطناعي للوصول إلى مشتق بورا-ايبوبروفين NSAID الفريد من مادة بدء 1-برومو-4-إيزوبوتيل بنزين وفيرة وغير مكلفة (~ $ 2.50 / 1 g) مع عائد معتدل في خطوتين ، دون الحاجة إلى صندوق قفازات.
Protocol
Representative Results
Discussion
تم الحصول على 4-Isobutylstyrene (1) بكفاءة عن طريق تفاعل اقتران سوزوكي المتقاطع من 1-برومو-4-إيزوبوتيل بنزين غير مكلف ومتاح تجاريا وحمض فينيل بورونيك بيناكول استر. بالمقارنة مع نهج Wittig ، يسمح هذا التفاعل بإنتاج الستايرين المطلوب بطريقة أكثر صداقة للبيئة وباقتصاد أفضل للذرة. كان رصد ال?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
نود أن نشكر برامج CAREER والتصوير بالرنين المغناطيسي لمؤسسة العلوم الوطنية (CHE-1752986 و CHE-1228336) ، وبرنامج أطروحة EXCEL بجامعة ويست فرجينيا (ASS & ACR) ، والتدريب المهني البحثي بجامعة ويست فرجينيا (RAP) وبرامج الخبرة البحثية الصيفية للطلاب الجامعيين (SURE) (ACR) ، وعائلة برودي (صندوق موارد دون وليندا برودي للابتكار) لدعمهم السخي لهذا البحث.
Materials
| 125 mL filtration flask | ChemGlass | ||
| 20 mL vial with pressure relief cap | ChemGlass | ||
| 4-isobutylbromobenzene | Matrix scientific | 8824 | |
| Anhydrous potassium carbonate | Beantown chemicals | 124060 | |
| Anhydrous sodium sulfate | Oakwood | 44702 | |
| Bis(pinacolato)diboron | Boron Molecular chemicals | BM002 | |
| Buchner funnel with rubber adaptor | ChemGlass | ||
| Carbon dioxide gas (Bone dry) | Mateson | Tygon tubing connects cylinder regulator to needle used for reaction purging | |
| COPPER(I) CHLORIDE, REAGENT GRADE, 97% | Aldrich | 212946 | |
| Dichloromthane – high purity | Fisher | D37-20 | |
| Diethyl ether – high purity | Fisher | E138-20 | |
| Erlenmyer Flask, 125 mL | ChemGlass | CG-8496-125 | |
| filter paper | Fisher | ||
| Heptane | Fisher | H360-4 | |
| Hydrochloric acid | Fisher | AC124635001 | |
| IKA stirring hot plate | Fisher | 3810001 RCT Basic MAG | |
| Nitrogen filled glove box | MBRAUN | ||
| Palladium(0) tetrakistriphenylphosine | Ark Pharm | ||
| SilicaFlash P60 silica gel | SiliCycle | R12030B | |
| Sodium bicarbonate | Fisher | S233-3 | |
| Sodium tert-butoxide | Fisher | A1994222 | |
| Tetrahydrofuran – high purity | Fisher | T425SK-4 | Dried on a GlassContours Solvent Purification System |
| Triphenylphosphine | Sigma | T84409 | |
| Vacuum/gas manifold | Used for glovebox boracarboxyaltion reaction setup | ||
| Vinylboronic acid pinacol ester | Oxchem |
References
- Bose, S. K., et al. First-row d-block element-catalyzed carbon-boron bond formation and related processes. Chemical Reviews. 121 (21), 13238-13341 (2021).
- Hemming, D., Fritzemeier, R., Westcott, S. A., Santos, W. L., Steel, P. G. Copper-boryl mediated organic synthesis. Chemical Society Reviews. 47 (19), 7477-7494 (2018).
- Taniguchi, T. Boryl radical addition to multiple bonds in organic synthesis. European Journal of Organic Chemistry. 2019 (37), 6308-6319 (2019).
- Budiman, Y. P., Westcott, S. A., Radius, U., Marder, T. B. Fluorinated aryl boronates as building blocks in organic synthesis. Advanced Synthesis & Catalysis. 363 (9), 2224-2255 (2021).
- Wang, M., Shi, Z. Methodologies and strategies for selective borylation of C-Het and C-C bonds. Chemical Reviews. 120 (15), 7348-7398 (2020).
- Tian, Y. -. M., Guo, X. -. N., Braunschweig, H., Radius, U., Marder, T. B. Photoinduced borylation for the synthesis of organoboron compounds: Focus review. Chemical Reviews. 121 (7), 3561-3597 (2021).
- Brown, H. C., Rathke, M. W., RogiC´, M. M., De Lue, N. R. Organoboranes for synthesis. 9. Rapid reaction of organoboranes with iodine under the influence of base. A convenient procedure for the conversion of alkenes into iodides via hydroboration. Tetrahedron. 44 (10), 2751-2762 (1988).
- Shegavi, M. L., Bose, S. K. Recent advances in the catalytic hydroboration of carbonyl compounds. Catalysis Science and Technology. 9 (13), 3307-3336 (2019).
- Clay, J. M., Vedejs, E. Hydroboration with pyridine borane at room temperature. Journal of the American Chemical Society. 127 (16), 5766-5767 (2005).
- Mao, L., Bose, S. K. Hydroboration of enynes and mechanistic insights. Advanced Synthesis & Catalysis. 362 (20), 4174-4188 (2020).
- Pattison, G. Fluorination of organoboron compounds. Organic & Biomolecular Chemistry. 17 (23), 5651-5660 (2019).
- Zhu, C., Falck, J. R. Transition metal-free ipso-functionalization of arylboronic acids and derivatives. Advanced Synthesis & Catalysis. 356 (11-12), 2395-2410 (2014).
- Chen, J., Li, J., Dong, Z. A review on the latest progress of Chan-Lam coupling reaction. Advanced Synthesis & Catalysis. 362 (16), 3311-3331 (2020).
- Rucker, R. P., Whittaker, A. M., Dang, H., Lalic, G. Synthesis of tertiary alkyl amines from terminal alkenes: Copper-catalyzed amination of alkyl boranes. Journal of the American Chemical Society. 134 (15), 6571-6574 (2012).
- Miyaura, N., Suzuki, A. Palladium-catalyzed cross-coupling reactions of organoboron compounds. Chemical Reviews. 95 (7), 2457-2483 (1995).
- Lennox, A. J. J., Lloyd-Jones, G. C. Selection of boron reagents for Suzuki-Miyaura coupling. Chemical Society Reviews. 43 (1), 412-443 (2014).
- Osakada, K., Nishihara, Y. Transmetalation of boronic acids and their derivatives: mechanistic elucidation and relevance to catalysis. Dalton Transactions. 51 (3), 777-796 (2022).
- Sharma, S., Das, J., Braje, W. M., Dash, A. K., Handa, S. A glimpse into green chemistry practices in the pharmaceutical industry. ChemSusChem. 13 (11), 2859-2875 (2020).
- Bhaskaran, S., Padusha, M. S. A., Sajith, A. M. Application of palladium based precatalytic systems in the Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions of chloro-heterocycles. ChemistrySelect. 5 (29), 9005-9016 (2020).
- Fujihara, T., Tani, Y., Semba, K., Terao, J., Tsuji, Y. Copper-catalyzed silacarboxylation of internal alkynes by employing carbon dioxide and silylboranes. Angewandte Chemie International Edition. 51 (46), 11487-11490 (2012).
- Tani, Y., Fujihara, T., Terao, J., Tsuji, Y. Copper-catalyzed regiodivergent silacarboxylation of allenes with carbon dioxide and a silylborane. Journal of the American Chemical Society. 136 (51), 17706-17709 (2014).
- Zhang, L., Cheng, J., Carry, B., Hou, Z. Catalytic boracarboxylation of alkynes with diborane and carbon dioxide by an N-heterocyclic carbene copper catalyst. Journal of the American Chemical Society. 134 (35), 14314-14317 (2012).
- Schwarz, J. . Atypical Elements in Drug Design. , (2016).
- Laitar, D. S., Tsui, E. Y., Sadighi, J. P. Copper(I) β-boroalkyls from alkene insertion: Isolation and rearrangement. Organometallics. 25 (10), 2405-2408 (2006).
- Mankad, N. P., Laitar, D. S., Sadighi, J. P. Synthesis, structure, and alkyne reactivity of a dimeric (carbene)copper(I) hydride. Organometallics. 23 (14), 3369-3371 (2004).
- Butcher, T. W., et al. Regioselective copper-catalyzed boracarboxylation of vinyl arenes. Organic Letters. 18 (24), 6428-6431 (2016).
- Perrone, T. M., et al. Beneficial effect of a secondary ligand on the catalytic difunctionalization of vinyl arenes with boron and CO2. ChemCatChem. 11 (23), 5814-5820 (2019).
- Knowlden, S. W., Popp, B. V. Regioselective boracarboxylation of α-substituted vinyl arenes. Organometallics. 41 (14), 1883-1891 (2022).
- Santoro, O., Collado, A., Slawin, A. M. Z., Nolan, S. P., Cazin, C. S. J. A general synthetic route to [Cu(X)(NHC)] (NHC = N-heterocyclic carbene, X = Cl, Br, I) complexes. Chemical Communications. 49 (89), 10483 (2013).
- Su, M., Huang, X., Lei, C., Jin, J. Nickel-catalyzed reductive cross-coupling of aryl bromides with vinyl acetate in dimethyl isosorbide as a sustainable solvent. Organic Letters. 24 (1), 354-358 (2022).
- JoVE. JoVE Science Education Database. Organic Chemistry. Degassing liquids with freeze-pump-thaw cycling. Journal of Visual Experiments. , (2022).
- Li, D., Ollevier, T. Mechanism studies of oxidation and hydrolysis of Cu(I)-NHC and Ag-NHC in solution under air. Journal of Organometallic Chemistry. 906, 121025-121035 (2018).
- Hernández-Díaz, S., Rodríguez, L. A. G. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: An overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Archives of Internal Medicine. 160 (14), 2093 (2000).
- Wolfe, M. M., Singh, G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. The New England Journal of Medicine. 340 (24), 1888-1899 (1999).
- Singh, G. Gastrointestinal tract complications of non-steroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. A prospective observational cohort study. Archives of Internal Medicine. 156 (14), 1530-1536 (1996).
- Lichtenstein, D. R., Syngal, S., Wolfe, M. M. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the gastrointestinal tract the double-edged sword. Arthritis & Rheumatism. 38 (1), 5-18 (1995).
- Singh, G., Triadafilopoulos, G. Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications. The Journal of Rheumatology. 56, 18-24 (1999).
