Synthèse d’un dérivé d’ibuprofène borylé par couplage croisé Suzuki et réactions de boracarboxylation alcène

Les composés organoboron sont utilisés stratégiquement dans la synthèse chimique depuis plus de 50 ans 1,2,3,4,5,6. Des réactions telles que l’hydroboration-oxydation 7,8,9,10, l’halogénation 11,12, l’amination 13,14 et le couplage croisé Suzuki-Miyaura ^15,16,17 ont conduit à d’importantes innovations multidisciplinaires en chimie et dans les disciplines connexes. Les réactions Suzuki-Miyaura, par exemple, représentent 40% de toutes les réactions formant des liaisons carbone-carbone dans la recherche de candidats médicaments^{pharmaceutiques 18}. La réaction de couplage croisé Suzuki-Miyaura produit des arènes vinyliques en une seule étape à partir du précurseur d’arène halogéné¹⁹. Cette stratégie catalytique plus verte est précieuse par rapport aux synthèses traditionnelles de Wittig à partir d’aldéhydes qui ont une économie d’atome médiocre et produisent un sous-produit stœchiométrique d’oxyde de triphénylphosphine.

Il a été prédit qu’une hétéro(élément)carboxylation régiosélective des arènes vinyliques permettrait un accès direct à de nouveaux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) contenant des hétéro(éléments), en utilisant le CO₂ directement dans la synthèse. Cependant, les réactions de carboxylation hétéro(élément) étaient extrêmement rares et se limitaient aux substrats d’alcynyles et d’allényles avant^{2016 20,21,22}. L’extension de la réaction de boracarboxylation aux arènes vinyliques fournirait des AINS fonctionnalisés par le bore, et les candidats pharmaceutiques à base de bore (Figure 1) ont gagné en popularité, comme l’indiquent les récentes décisions de la FDA d’approuver le bortézomib chimiothérapeutique, le tavaborole antifongique et le crisaborole anti-inflammatoire. L’acidité Lewis du bore est intéressante du point de vue de la conception du médicament en raison de sa capacité à lier facilement les bases de Lewis, telles que les diols, les groupes hydroxyle sur les glucides ou les bases azotées dans l’ARN et l’ADN, puisque ces bases de Lewis jouent un rôle important dans les processus physiologiques et pathologiques²³.

Cette approche catalytique de la boracarboxylation repose sur la borylcupration de l’alcène par un intermédiaire Cu-boryl, suivie de l’insertion de CO₂ dans l’intermédiaire Cu-alkyle résultant. Laitar et coll. ont signalé la borylcupration des dérivés du styrène par l’utilisation du (NHC)Cu-boryl²⁴, et la carboxylation des espèces de Cu-alkyle a également été démontrée²⁵. En 2016, le laboratoire Popp a développé une nouvelle approche synthétique pour obtenir une difonctionnalisation douce des arènes vinyliques à l’aide d’un catalyseur (NHC)Cu-boryl et de seulement 1 atm de CO₂²⁶ gazeux. En utilisant cette méthode, le pharmacophore de l’acide α-arylpropionique est accessible en une seule étape, et une nouvelle classe inexplorée d’AINS modifiés par le bore peut être préparée avec un excellent rendement. En 2019, des additifs catalytiques ont amélioré l’efficacité du catalyseur et élargi la portée du substrat, y compris la préparation de deux nouveaux AINS borylés²⁷ supplémentaires (Figure 1).

Les réactions antérieures de boracarboxylation des alcènes n’ont pu être obtenues que dans des conditions rigoureuses sans air et sans humidité avec l’utilisation d’un précatalyseur isolé en cuivre(I) ligaturé en N-hétérocyclique carbène (NHC-Cu; NHC = 1,3-bis(cyclohexyl)-1,3-dihydro-2 H-imidazol-2-ylidène, ICy). Une méthode de paillasse dans laquelle l’ibuprofène borylé peut être synthétisé à l’aide de réactifs simples serait plus souhaitable pour la communauté synthétique, ce qui nous inciterait à développer des conditions de réaction permettant à la boracarboxylation des arènes vinyliques, en particulier du 4-isobutylstyrène, de procéder à partir de la génération in situ d’un précatalyseur NHC-Cu et sans avoir besoin d’une boîte à gants. Récemment, un protocole de boracarboxylation a été signalé utilisant des sels d’imidazolium et du chlorure de cuivre(I) pour générer in situ un catalyseur actif de cuivre(I) ligaturé par NHC²⁸. En utilisant cette méthode, le α-méthylstyrène a été boracarboxylé pour donner un rendement isolé de 71% du produit désiré, mais avec l’utilisation d’une boîte à gants. Inspiré par ce résultat, une procédure modifiée pour boracarboxylate tert-butylstyrène sans utiliser une boîte à gants remplie d’azote a été conçue. Le produit tert-butylstyrène boracarboxylé désiré a été produit avec un rendement de 90 % sur une échelle de 1,5 g. Heureusement, cette méthode pourrait être appliquée au 4-isobutylstyrène pour produire un dérivé d’AINS bora-ibuprofène avec un rendement modéré. Le pharmacophore de l’acide α-arylpropionique est le motif central parmi les AINS; Par conséquent, les stratégies synthétiques qui permettent un accès direct à ce motif sont des transformations chimiques hautement souhaitables. Ici, une voie synthétique pour accéder à un dérivé unique d’AINS bora-ibuprofène à partir d’un matériau de départ abondant et peu coûteux de 1-bromo-4-isobutylbenzène (~ 2,50 $ / 1 g) avec un rendement modéré en deux étapes, sans avoir besoin d’une boîte à gants, est présentée.