Síntesis de un derivado del ibuprofeno borilado a través del acoplamiento cruzado de Suzuki y reacciones de boracarboxilación de alquenos

Los compuestos organoboro se han empleado estratégicamente en la síntesis química durante más de 50 años 1,2,3,4,5,6. Reacciones como la hidroboración-oxidación 7,8,9,10, la halogenación 11,12, la aminación 13,14 y el acoplamiento cruzado Suzuki-Miyaura ^15,16,17 han dado lugar a importantes innovaciones multidisciplinarias en química y disciplinas relacionadas. Las reacciones de Suzuki-Miyaura, por ejemplo, representan el 40% de todas las reacciones formadoras de enlaces carbono-carbono en la búsqueda de candidatos a fármacos^{farmacéuticos 18}. La reacción de acoplamiento cruzado Suzuki-Miyaura produce arenos de vinilo en un solo paso del precursor de areno halogenado¹⁹. Esta estrategia catalítica más ecológica es valiosa en relación con las síntesis tradicionales de Wittig a partir de aldehídos que tienen una economía atómica pobre y producen un subproducto estequiométrico del óxido de trifenilfosfina.

Se predijo que una hetero(elemento)carboxilación regioselectiva de los arenos de vinilo permitiría el acceso directo a nuevos fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que contienen hetero(elementos), utilizando CO₂ directamente en la síntesis. Sin embargo, las reacciones de hetero(elemento)carboxilación fueron extremadamente raras y se limitaron a sustratos de alquinilo y alenilo antes de^{2016 20,21,22}. La extensión de la reacción de boracarboxilación a los arenos de vinilo proporcionaría AINE funcionalizados con boro, y los candidatos farmacéuticos a base de boro (Figura 1) han ido ganando popularidad, como lo indican las recientes decisiones de la FDA de aprobar el bortezomib quimioterapéutico, el tavaborol antifúngico y el crisaborol antiinflamatorio. La acidez de Lewis del boro es interesante desde el punto de vista del diseño de fármacos debido a la capacidad de unirse fácilmente a las bases de Lewis, como dioles, grupos hidroxilo en carbohidratos o bases de nitrógeno en ARN y ADN, ya que estas bases de Lewis juegan un papel importante en procesos fisiológicos y patológicos²³.

Este enfoque catalítico para la boracarboxilación se basa en la borilcupración del alqueno por un intermediario Cu-borilo, seguido de la inserción de CO₂ en el intermedio Cu-alquilo resultante. Laitar et al. reportaron la borilcupración de derivados del estireno mediante el uso de (NHC)Cu-boryl²⁴, y también se ha demostrado la carboxilación de especies de Cu-alquilo²⁵. En 2016, el laboratorio de Popp desarrolló un nuevo enfoque sintético para lograr una difuncionalización suave de los arenos de vinilo utilizando un catalizador de (NHC) Cu-boryl y solo 1 atm de_CO2 gaseoso ²⁶. Usando este método, se accede al farmáforo de ácido propiónico α-arilo en un solo paso, y se puede preparar una nueva clase inexplorada de AINE modificados con boro con un excelente rendimiento. En 2019, los aditivos catalíticos mejoraron la eficiencia del catalizador y ampliaron el alcance del sustrato, incluida la preparación de dos nuevos AINE borilados adicionales²⁷ (Figura 1).

Las reacciones previas de boracarboxilación de alquenos solo se pudieron lograr en condiciones estrictas libres de aire y humedad con el uso de un precatalizador aislado de cobre (I) ligado a N-heterocíclico (NHC-Cu; NHC = 1,3-bis(ciclohexil)-1,3-dihidro-2 H-imidazol-2-ilideno, ICy). Un método de sobremesa en el que el ibuprofeno borilado se pueda sintetizar utilizando reactivos simples sería más deseable para la comunidad sintética, lo que nos lleva a desarrollar condiciones de reacción que permiten la boracarboxilación de arenos de vinilo, particularmente 4-isobutilestireno, para proceder de la generación in situ de un precatalizador NHC-Cu y sin la necesidad de una guantera. Recientemente, se informó un protocolo de boracarboxilación utilizando sales de imidazolio y cloruro de cobre (I) para generar in situ un catalizador activo de cobre (I) ligado por NHC²⁸. Usando este método, el estireno α-metilo fue boracarboxilado para dar un rendimiento aislado del 71% del producto deseado, aunque con el uso de una guantera. Inspirado en este resultado, se ideó un procedimiento modificado para boracarboxilar terc-butilestireno sin usar una guantera llena de nitrógeno. El producto de terc-butilestireno boracarboxilado deseado se produjo con un rendimiento del 90% en una escala de 1,5 g. Gratificantemente, este método podría aplicarse al 4-isobutilestireno para producir un derivado de AINE de bora-ibuprofeno con un rendimiento moderado. El farmacróforo de ácido propiónico α-arilo es el motivo central entre los AINE; Por lo tanto, las estrategias sintéticas que permiten el acceso directo a este motivo son transformaciones químicas altamente deseables. Aquí, se presenta una vía sintética para acceder a un derivado único de AINE de bora-ibuprofeno de un material de partida abundante y económico de 1-bromo-4-isobutilbenceno (~ $ 2.50 / 1 g) con un rendimiento moderado en dos pasos, sin la necesidad de una guantera.