Tek Elle Çalışma için Konvansiyonel ve Eşik İzleme Transkraniyal Manyetik Stimülasyon Testleri
Summary
Geleneksel genlik ölçümleri ve eşik izleme seçenekleriyle standartlaştırılmış tek ve eşleştirilmiş darbeli transkraniyal manyetik stimülasyon (TMS) kayıt protokollerinden oluşan bir paket sunuyoruz. Bu program üç farklı manyetik uyarıcı türünü kontrol edebilir ve tüm testlerin tek bir operatör tarafından rahatça gerçekleştirilmesini sağlamak için tasarlanmıştır.
Abstract
Kortikospinal uyarilebilirliği incelemek için çoğu tek darbeli transkraniyal manyetik stimülasyon (TMS) parametreleri (örneğin motor eşik, uyaran-tepki fonksiyonu, kortikal sessiz dönem) kullanılır. Eşleştirilmiş darbeli TMS paradigmaları (örneğin, kısa ve uzun aralıklı intrakortikal inhibisyon (SICI/LICI), kısa aralıklı intrakortikal kolaylaştırma (SICF) ve kısa ve uzun süreli afferent inhibisyon (SAI/LAI)) intraortik inhibitör ve kolaylaştırıcı ağlar hakkında bilgi sağlar. Bu, sabit yoğunluktaki uyaranlara yanıt olarak motorla uyarılan potansiyellerin (MEP’ ler) boyutundaki değişiklikleri ölçmek için geleneksel TMS yöntemi tarafından uzun zamandır yapılmaktadır. Son zamanlarda bir hedef genlik için uyaran yoğunluğunun izlendiği alternatif bir eşik izleme yaklaşımı getirilmiştir. Amyotrofik lateral sklerozda (ALS) eşik izleme SICI’nın tanısal faydası daha önceki çalışmalarda gösterilmiştir. Bununla birlikte, eşik izleme TMS, kısmen hazır yazılım eksikliği nedeniyle, aynı zamanda belki de geleneksel tek ve eşleştirilmiş darbeli TMS ölçümleriyle ilişkisi üzerindeki belirsizlik nedeniyle sadece birkaç merkezde kullanılmıştır.
Eşik izleme TMS tekniklerinin daha geniş kullanımını kolaylaştırmak ve geleneksel genlik ölçümleriyle doğrudan karşılaştırmaları sağlamak için menü odaklı bir yarı otomatik program paketi geliştirilmiştir. Bunlar üç tür manyetik uyarıcıyı kontrol etmek ve ortak tek ve eşleştirilmiş darbeli TMS protokollerinin tek bir operatörü tarafından kayda izin vermek için tasarlanmıştır.
Bu makalede, sağlıklı konularda bir dizi tek ve eşleştirilmiş darbeli TMS protokolünün nasıl kaydedileği ve kayıtların nasıl analiz edildiği gösterilmiştir. Bu TMS protokolleri hızlı ve uygulaması kolaydır ve als gibi nörodejeneratif hastalıklar olmak üzere farklı nörolojik bozukluklarda yararlı biyobelirteçler sağlayabilir.
Introduction
Motor korteksin transkraniyal manyetik stimülasyonu (TMS), kortikal fizyolojiyi ve nörodejeneratif hastalıklar da dahil olmak üzere birçok nörolojik durumu patolojiyi incelemek için invaziv olmayan bir yöntemdir1. Birincil motor korteks, hedef kasta motor yanıt üretmek için suprathreshold TMS darbeleri kullanılarak uyarılır. Bu yanıta motor tarafından uyarılan potansiyel (MEP) denir. TMS, kortikal ve potansiyel olarak subkortikal motor ağlarını sorgulayan kullanışlı bir araç olarak hizmet vermektedir2. Tek darbeli TMS kortikal reaktiviteyi, dinlenme motoru eşiğini (RMT), MEP genliği ve kortikal sessiz periyodu (CSP)2 değerlendirebilir. Kortikal inhibisyon, 2-3 ms (SICI) veya ~100 ms (LICI)3,4,5 arasındaki uyaran aralıklarında (ISIs) eşleştirilmiş darbeli TMS kullanılarak araştırılabilir.
SICI, gama-aminobütirik asit (GABA)A ve LICI tarafından farmakolojilerinde belirtildiği gibi GABAB reseptörleri tarafından aracılık edilir4,5. SICF’nin altında kalan devre kısmen glutamaterjik N-metil-D-aspartik asit (NMDA) reseptörleri ile aracılık eder6,7. TMS’den önce periferik duyusal sinirin elektriksel uyarılması varsa MEP genliği azalır. Bu etkiye afferent inhibisyon denir ve ISI ~20-25 ms olduğunda SAI ve periferik sinirin elektriksel stimülasyonu ile TMS8,9,10’un tek nabzı arasında 200-1000 ms daha uzun ISI’larda LAI olarak bilinir. SAI kolinerjik aktivite ile modüle edilir11; bununla birlikte, LAI önemli ölçüde yetersizdir ve bu fenomenin altında kalan sinir devreleri belirsizdir 10.
MEP genlikleri değişkendir ve geleneksel TMS (cTMS) yöntemlerindeki uç nokta tahminleri genellikle sabit bir uyaran yoğunluğu ile çağrıştırılan 10 ila 20 yanıtlık aritmetik ortalamalar kullanır. Alternatif bir yaklaşım, ilk kez 20 yıl önce açıklanan TMS eşik izlemedir12,13. Bu durumda, sabit bir hedef genlik yanıtı elde etmek için ardışık uyaranların yoğunluğu çeşitlidir. Hem geleneksel hem de eşik izleme teknikleri farklı ISI’larla kullanılabilir. Bu yaklaşımın SICI’ya uygulanan ilk sürümünde, yani ‘seri’ eşik izleme (T-SICI’ler), sinir uyarlanabilirlik testinde kullanılana benzer bir izleme yöntemi kullanıldı: ‘eşik’ önce bir interstimulus interval (ISI) olarak tahmin edildi ve daha sonra ardışık ISI’larda seri olarak izlendi. Bu yöntem bir grup tarafından yaygın olarak kullanılmış ve yüksek tanısal faydası nedeniyle ALS için potansiyel bir biyobelirteç olarak savunulmuştır14,15,16,17. Ancak bulguları henüz başka bir araştırma grubu tarafından doğrulanmadı14,15,16,17.
Periferik sinirlerde olduğu gibi referans eşikleri stabil olduğunda seri yaklaşım etkilidir. Bununla birlikte, kortikospinal uyarlanabilirlikte olduğu gibi eşikler yaygın olarak dalgalandığında, seri izlemenin SICI18’in ISI bağımlılığını ciddi şekilde bozma dezavantajı olduğu bulunmuştur. Bu nedenle, alternatif bir ‘paralel’ eşik izleme paradigması, SICI (T-SICIp)18,19 ve eşiklerin bağımsız olarak, paralel olarak farklı ISI’ler için tahmin edildiği diğer eşleştirilmiş darbe protokolleri için daha uygun olabilir.
Verdikleri söze rağmen, mevcut TMS yöntemleri kliniklerde güvenilir tanı testleri veya klinik çalışmalarda biyobelirteç olarak henüz kabul edilmedi. Bunun nedeni, zaman tüketimi, el ile çalışma talebi ve zayıf tekrarlanabilirlik gibi mevcut TMS yöntemlerinin çeşitli sınırlamaları olabilir. Bu sınırlamaların üstesinden gelmeye yardımcı olmak için bu makalede, tek elle çalışma ve geleneksel ve seri ve paralel eşik izleme yaklaşımları arasında karşılaştırma sağlamak için tasarlanmış, yakın zamanda geliştirilmiş otomatik, hızlı, tek ve eşleştirilmiş darbeli TMS protokollerinden oluşan bir paket açıklanmaktadır.
Burada kullanılan ekipman bir TMS makinesi, izole edilmiş bir doğrusal bipolar sabit akım uyarıcısı, 50-60 Hz elektrik parazitini gidermek için bir gürültü giderici, bir elektromiyografi amplifikatörü ve bir veri toplama sistemi içerir. Yazılım, diğer amplifikatörler, uyarıcılar ve kayıt koşullarıyla çalışacak kadar çok yönlüdür.
Protocol
Representative Results
Discussion
TMS ölçümü, kayıt yazılımında programlanmış olarak, son derece otomatik bir prosedürdür. Ancak, güvenilir sonuçlar elde etmek için özellikle dikkat etmek gerekir. Kayıt aşamasında, etkin nokta üzerinde tutarlı bir MEP yanıtı sağlamak ve ardından bobini tüm kayıt boyunca konunun kafatasına göre aynı konumda tutmak önemlidir. Uyanıklık kortikal uyarilebilirlik üzerinde belirgin bir etkiye sahip olduğundan20, konuyu rahat ama uyanık tutmak için özel bakım gereklidir.
Konuyu uyanık tutmak için düzenli olarak kısa sorular yöneltilmelidir. Ek olarak, sınav görevlisi hedef kasın uyarılıp uyarılmadığını belirlemek için kas kasılmalarına göz kulak olmalıdır. Ayrıca, sınav görevlisi, MEP genliği veya eşik değişikliklerinin, yüzme kapağındaki ana hatları kontrol etmenin yanı sıra herhangi bir bobin yer değiştirmesini gösterip göstermediğini gözlemlemek için ekranı izlemelidir. Bobin yer değiştirmişse, kullanıcı çizimi kullanarak yerine yerleştirmeyi denemelidir. Bu başarısız olursa, kayıt yeniden başlatılmalıdır. Bobin yer değiştirmenin etkisi, bu protokollerde ISI’lerin psödorandom sırası ve her üç eşleştirilmiş uyaran setinden sonra tek başına bir uyaran verilerek en aza indirilir. Bir TMS bobininin konumunun gerçek zamanlı olarak izlenmesini sağlamanın bir başka yolu da bir nöronavigasyon sistemidir. Bu tür sistemler ticari olarak kullanılabilir ve etkilidir; ancak, yüksek maliyet kullanımlarını sınırlar. Burada ALS veya diğer nörodejeneratif bozuklukları olan hastalar hakkında herhangi bir veri sağlanmayan herhangi bir bilgi verilmiştir. Bu hastalarda periferik motor nöron kaybına bağlı düşük genlikler, spontan aktivite ve kaçınılmazlık gibi ek zorluklar ortaya çıkabilir.
Bu çalışmadaki tüm protokoller (tek ve eşleştirilmiş darbe) bistim2 modülüne bağlı sekiz bobin (Magstim, D70 Remote bobin) ile gerçekleştirilmiştir. Bu, Bistim modülünden geçerken uyaran zayıfladığından, protokoller arasında benzer bir manyetik alan gücünü korumak için yapılmıştır. Sistem, iki Magstim 2002 ünitesinin bireysel dış tetiklemesine izin vererek Bağımsız Bistim Tetikleme moduna ayarlandı. Tek darbeli protokoller için, ünitelerden birinin yoğunluğu% 0 MSO olarak ayarlandı. Kayıtlar, bir yazılım programının parçası olan bir kayıt protokolü kullanılarak yapılır. Diğer manyetik uyarıcı türleri için sadece bir ünite gereklidir.
TMS yönteminin bir sınırlaması değişkenliktir. Daha önceki çalışmalar, bireyler arası değişkenliğin aynı konuda gün içi veya gün içi değişkenlikten daha yüksek olduğunu göstermiştir19,21. Yöntemin standardizasyonuna ve güvenilirliği etkileyebilecek olası teknik hataların ortadan kaldırılmasına dikkat edilmelidir. TMS, kalp pili veya epilepsi hastaları gibi belirli durumlarda kullanılamaz. Güvenlik için uluslararası kurallara uyulmalıdır22. Ek olarak, özellikle dairesel bir bobin23 kullanılıyorsa, hafif rahatsızlık beklenebilir. Bununla birlikte, rahatsızlık genellikle minimumdur ve muayenenin kesilmesine neden olmaz.
Bu yazıda açıklanan yöntemler, mevcut yöntemlere kıyasla hem kayıtlar hem de analizler için otomatikleştirilmiştir. Bu, kayıtların tek bir operatör tarafından gerçekleştirilmesine izin verir ve operatörün bobini aynı yerde tutmak dışında hiçbir şeye müdahale etmesi gerekmez. Her protokol ~ 10 dakika sürecek şekilde tasarlanmıştır, bu da bir saat içinde birkaç protokolü çalıştırmayı mümkün kılar, bu da muhtemelen mevcut el ile yöntemlerle bir protokol için gereken süre. Manyetik uyaranlar bu çalışmada her 4 s’de bir teslim edilir; ancak, diğer manyetik cihazlar daha hızlı uyarılma sağlar ve her protokol için kayıt süresinin 5 dakikadan daha az olmasına izin verir. Burada açıklanan yazılım ayrıca farklı ISI’lerin, her ISI için uyaran sayısının ve koşullandırma uyaran seviyesinin seçilmesine izin verir. Burada açıklanan yöntemin önemli bir ilerlemesi, konu gevşemediğinde izleri otomatik olarak kaldıran bir gating işlevidir.
Sonuç olarak, burada açıklanan yöntemler, als gibi nörodejeneratif bozukluklar başta olmak üzere birkaç beyin bozukluğunun altında kalan mekanizmaları anlamak için paha biçilmez bilgiler sağlayabilir ve tanısal değere sahip olabilir. Farklı hasta popülasyonları ve daha büyük gruplar için konvansiyonel ve eşik izleme TMS önlemlerinin tanısal değerini ve bu önlemlerin nörodejeneratif bozukluklar için biyobelirteç olarak kullanılıp kullanılmayacağını belirlemek için daha fazla çalışma gereklidir. TMS’yi farklı kaslarda ve hem üst hem de alt ekstremitelerde kaydeden çalışmalar da garanti edilir.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Bu çalışma esas olarak Lundbeck Vakfı (R290-2018-751 hibe numarası) ve Bağımsız Araştırma Fonu Danimarka’dan (Hibe numarası: 9039-00272B) iki hibe ile finansal olarak desteklendi.
Materials
| 50 Hz Noise Eliminator | Digitimer Ltd | Humbug | |
| Analogue-to-Digital Converter | National Instruments | NI-6221 | |
| Recording program | Digitimer Ltd (copyright University College London) | QtracS.EXE | |
| TMS recording protocol | Digitimer Ltd (copyright QTMS Science) | QTMSG-12 recording protocol | |
| Disposable surface recording electrodes | AMBU | Ambu® BlueSensor NF | |
| Figure-of-8 coil | Magstim Co. Ltd, Whiteland, Wales, UK | Magstim® D70 Remote Coil | |
| Isolated EMG amplifier | Digitimer Ltd | D440 | |
| Isolated linear bipolar constant-current stimulator | Digitimer Ltd | DS5 | |
| TMS device | Magstim Co. Ltd, Whiteland, Wales, UK | Magstim® 2002 stimulators (2 MagStim units are required ) | |
| Analysis and plotting program | Digitimer Ltd (copyright University College London) | QtracP.EXE |
References
- Rawji, V., Latorre, A., Sharma, N., Rothwell, J. C., Rocch, L. On the use of TMS to investigate the pathophysiology of neurodegenerative diseases. Frontiers in Neurology. 11, 584664 (2020).
- Rossini, P. M., et al. Non-invasive electrical and magnetic stimulation of the brain, spinal cord, roots and peripheral nerves: Basic principles and procedures for routine clinical and research application. An updated report from an I.F.C.N Committee. Clinical Neurophysiology. 126 (6), 1071-1107 (2015).
- Ziemann, U., Rothwell, J. C., Ridding, M. C. Interaction between intracortical inhibition and facilitation in human motor cortex. Journal of Physiology. 496, 873-881 (1996).
- Ziemann, U., Tergau, F., Wischer, S., Hildebrandt, J., Paulus, W. Pharmacological control of facilitatory I-wave interaction in the human motor cortex. A paired transcranial magnetic stimulation study. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology. 109 (4), 321-330 (1998).
- Premoli, I., et al. Short-interval and long-interval intracortical inhibition of TMS-evoked EEG potentials. Brain Stimulation. 11 (4), 818-827 (2018).
- Ilic, T. V., et al. Short-interval paired-pulse inhibition and facilitation of human motor cortex: the dimension of stimulus intensity. Journal of Physiology. 545 (1), 153-167 (2002).
- Peurala, S. H., Muller-Dahlhaus, J. F., Arai, N., Ziemann, U. Interference of short-interval intracortical inhibition (SICI) and short-interval intracortical facilitation (SICF). Clinical Neurophysiolology. 119 (10), 2291-2297 (2008).
- Tokimura, H., et al. Short latency inhibition of human hand motor cortex by somatosensory input from the hand. Journal of Physiology. 523, 503-513 (2000).
- Chen, R., Corwell, B., Hallett, M. Modulation of motor cortex excitability by median nerve and digit stimulation. Experimental Brain Research. 129 (1), 77-86 (1999).
- Turco, C. V., et al. long-latency afferent inhibition; uses, mechanisms and influencing factors. Brain Stimululation. 11 (1), 59-74 (2018).
- Di Lazzaro, V., et al. Effects of lorazepam on short latency afferent inhibition and short latency intracortical inhibition in humans. Journal of Physiolology. 564, 661-668 (2005).
- Fisher, R. J., Nakamura, Y., Bestmann, S., Rothwell, J. C., Bostock, H. Two phases of intracortical inhibition revealed by transcranial magnetic threshold tracking. Experimental Brain Research. 143 (2), 240-248 (2002).
- Awiszus, F., Feistner, H., Urbach, D., Bostock, H. Characterisation of paired-pulse transcranial magnetic stimulation conditions yielding intracortical inhibition or I-wave facilitation using a threshold-hunting paradigm. Experimental Brain Research. 129 (2), 317-324 (1999).
- Vucic, S., Kiernan, M. C. Novel threshold tracking techniques suggest that cortical hyperexcitability is an early feature of motor neuron disease. Brain. 129, 2436-2446 (2006).
- Vucic, S., et al. Utility of threshold tracking transcranial magnetic stimulation in ALS. Clinical Neurophysiolology Practice. 3, 164-172 (2018).
- Vucic, S., Kiernan, M. C. Axonal excitability properties in amyotrophic lateral sclerosis. Clinical Neurophysiolology. 117 (7), 1458-1466 (2006).
- Vucic, S., Howells, J., Trevillion, L., Kiernan, M. C. Assessment of cortical excitability using threshold tracking techniques. Muscle Nerve. 33 (4), 477-486 (2006).
- Tankisi, H., et al. Short-interval intracortical inhibition as a function of inter-stimulus interval: Three methods compared. Brain Stimululation. 14 (1), 22-32 (2021).
- Samusyte, G., Bostock, H., Rothwell, J., Koltzenburg, M. Short-interval intracortical inhibition: Comparison between conventional and threshold-tracking techniques. Brain Stimululation. 11 (4), 806-817 (2018).
- Noreika, V., et al. Alertness fluctuations when performing a task modulate cortical evoked responses to transcranial magnetic stimulation. Neuroimage. 223, 117305 (2020).
- Boroojerdi, B., Kopylev, L., Battaglia, F., et al. Reproducibility of intracortical inhibition and facilitation using the paired-pulse paradigm. Nerve. 23 (10), 1594-1597 (2000).
- Rossi, S., et al. Safety and recommendations for TMS use in healthy subjects and patient populations, with updates on training, ethical and regulatory issues: Expert Guidelines. Clinical Neurophysiolology. 132 (1), 269-306 (2021).
- Ørskov, S., et al. Comparison of figure-of-8 and circular coils for threshold tracking transcranial magnetic stimulation measurements. Neurophysiologie Clinique. 51 (2), 153-160 (2021).
