Conventionele en threshold-tracking transcraniële magnetische stimulatietests voor bediening met één hand
Summary
We presenteren een reeks gestandaardiseerde single- en paired-pulse transcranial magnetic stimulation (TMS) opnameprotocollen, met opties voor conventionele amplitudemetingen en threshold-tracking. Dit programma kan drie verschillende soorten magnetische stimulatoren aansturen en is ontworpen om alle tests gemakkelijk door één operator te kunnen uitvoeren.
Abstract
De meeste single-pulse transcraniële magnetische stimulatie (TMS) parameters (bijv. Motorische drempel, stimulus-respons functie, corticale stille periode) worden gebruikt om corticospinale prikkelbaarheid te onderzoeken. Tms-paradigma’s met gepaarde puls (bijv. intracortical inhibitie met korte en lange interval (SICI/LICI), intracortical facilitation met kort interval (SICF) en afferente remming met korte en lange latentie (SAI/LAI)) bieden informatie over intracorticale remmende en faciliterende netwerken. Dit wordt al lang gedaan door de conventionele TMS-methode voor het meten van veranderingen in de grootte van de motorisch opgewekte potentialen (EPPs) in reactie op stimuli van constante intensiteit. Onlangs is een alternatieve drempelvolgende aanpak geïntroduceerd waarbij de stimulusintensiteit voor een doelamplitude wordt bijgehouden. Het diagnostische nut van threshold-tracking SICI bij amyotrofische laterale sclerose (ALS) is aangetoond in eerdere studies. Threshold-tracking TMS is echter slechts in een paar centra gebruikt, deels vanwege het gebrek aan direct beschikbare software, maar misschien ook vanwege onzekerheid over de relatie met conventionele TMS-metingen met één en gepaarde puls.
Een menugestuurde suite van semi-automatische programma’s is ontwikkeld om het bredere gebruik van tms-technieken voor het volgen van drempels te vergemakkelijken en directe vergelijkingen met conventionele amplitudemetingen mogelijk te maken. Deze zijn ontworpen om drie soorten magnetische stimulatoren aan te sturen en opname door een enkele operator van de gemeenschappelijke TMS-protocollen met één en gepaarde puls mogelijk te maken.
Dit artikel laat zien hoe een aantal tms-protocollen met één en gepaarde puls op gezonde proefpersonen kunnen worden vastgelegd en de opnames kunnen worden geanalyseerd. Deze TMS-protocollen zijn snel en gemakkelijk uit te voeren en kunnen nuttige biomarkers bieden bij verschillende neurologische aandoeningen, met name neurodegeneratieve ziekten zoals ALS.
Introduction
Transcraniële magnetische stimulatie (TMS) van de motorische cortex is een niet-invasieve methode voor het onderzoeken van corticale fysiologie en de pathofysiologie van vele neurologische aandoeningen, waaronder neurodegeneratieve ziekten1. De primaire motorische cortex wordt gestimuleerd met behulp van suprathreshold TMS-pulsen om een motorische respons in de doelspier te produceren. Deze reactie wordt de motorisch opgewekte potentiaal (MEP) genoemd. TMS dient als een nuttig hulpmiddel dat corticale en mogelijk subcorticale motorische netwerken ondervraagt2. Tms met één puls kan corticale reactiviteit, rustmotorische drempel (RMT), MEP-amplitude en corticale stille periode (CSP)2 beoordelen. Corticale remming kan worden onderzocht met behulp van gepaarde puls TMS met interstimulusintervallen (ISI’s) van 2-3 ms (SICI) of ~ 100 ms (LICI)3,4,5.
SICI wordt gemedieerd door gamma-aminoboterzuur (GABA)A en LICI door GABAB-receptoren zoals aangegeven door hun farmacologie4,5. Het circuit dat ten grondslag ligt aan SICF wordt gedeeltelijk gemedieerd door glutamaterge N-methyl-D-asparaginezuur (NMDA)-receptoren6,7. De AMPLITUDE VAN MEP wordt verminderd als TMS wordt voorafgegaan door elektrische stimulatie van een perifere sensorische zenuw. Dit effect wordt afferente remming genoemd en staat bekend als SAI wanneer de ISI ~ 20-25 ms is en LAI bij langere ISI’s van 200-1000 ms tussen de elektrische stimulatie van de perifere zenuw en de enkele puls van TMS8,9,10. HCI wordt gemoduleerd door cholinerge activiteit11; LAI is echter aanzienlijk onderbelicht en de neurale circuits die aan dit fenomeen ten grondslag liggen, zijn onduidelijk 10.
Mep-amplitudes zijn variabel en eindpuntschattingen in conventionele TMS -methoden (cTMS) gebruiken meestal rekenkundige gemiddelden van 10 tot 20 reacties die worden opgeroepen met een vaste stimulusintensiteit. Een alternatieve benadering is threshold-tracking TMS, voor het eerst beschreven meer dan 20 jaar geleden12,13. In dit geval wordt de intensiteit van opeenvolgende stimuli gevarieerd om een vaste doelamplituderespons te bereiken. Zowel conventionele als threshold-tracking technieken kunnen worden gebruikt met verschillende ISI’s. In de eerste versie van deze benadering toegepast op SICI, namelijk ‘serial’ threshold-tracking (T-SICIs), werd een vergelijkbare trackingmethode gebruikt als die welke werd gebruikt bij zenuwprikkelbaarheidstests: de ‘drempel’ werd eerst geschat op één interstimulusinterval (ISI) en vervolgens serieel gevolgd bij opeenvolgende ISI’s. Deze methode is op grote schaal gebruikt door één groep en bepleit als een potentiële biomarker voor ALS vanwege het hoge diagnostische nut14,15,16,17. Hun bevindingen moeten echter nog worden bevestigd door een andere onderzoeksgroep14,15,16,17.
De seriële benadering is efficiënt wanneer de referentiedrempels stabiel zijn, zoals bij perifere zenuwen. Wanneer drempels echter sterk fluctueren, zoals het geval is voor corticospinale prikkelbaarheid, blijkt seriële tracking het nadeel te hebben dat de ISI-afhankelijkheid van SICI18 ernstig wordt verstoord. Daarom kan een alternatief “parallel” drempelvolgparadigma geschikter zijn voor SICI (T-SICIp)18,19 en andere gepaarde-pulsprotocollen, waarbij drempels onafhankelijk, parallel, worden geschat voor verschillende ISI’s.
Ondanks hun belofte zijn bestaande TMS-methoden nog niet geaccepteerd in klinieken als betrouwbare diagnostische tests of biomarkers in klinische onderzoeken. Dit kan te wijten zijn aan verschillende beperkingen van de bestaande TMS-methoden, zoals tijdsverbruik, vraag naar handmatige bediening en slechte reproduceerbaarheid. Om deze beperkingen te helpen overwinnen, beschrijft dit artikel een reeks recent ontwikkelde geautomatiseerde, snelle TMS-protocollen met één en gepaarde puls, ontworpen voor bediening met één hand en om vergelijking tussen conventionele en seriële en parallelle drempelvolgbenaderingen mogelijk te maken.
De apparatuur die hier wordt gebruikt, omvat een TMS-machine, een geïsoleerde lineaire bipolaire constante-stroomstimulator, een ruisemmer om elektrische interferentie van 50-60 Hz te verwijderen, een elektromyografieversterker en een data-acquisitiesysteem. De software is veelzijdig genoeg om te werken met andere versterkers, stimulatoren en opnameomstandigheden.
Protocol
Representative Results
Discussion
TMS-meting, zoals geprogrammeerd in de opnamesoftware, is een sterk geautomatiseerde procedure. Er is echter bijzondere aandacht nodig om betrouwbare resultaten te verkrijgen. In de opnamefase is het belangrijk om te zorgen voor een consistente MEP-respons over de hotspot en vervolgens de spoel gedurende de hele opname in dezelfde positie te houden ten opzichte van de schedel van het onderwerp. Aangezien waakzaamheid een prominente invloed heeft op corticale prikkelbaarheid20, is speciale zorg nodig om het onderwerp ontspannen maar alert te houden.
Om het onderwerp alert te houden, moeten er regelmatig korte vragen worden gesteld. Bovendien moet de examinator spiercontracties in de gaten houden om vast te stellen of de doelspier wordt gestimuleerd. Bovendien moet de examinator het scherm controleren om te observeren of de AMPLITUDE VAN DE MEP of de drempelveranderingen wijzen op een verplaatsing van de spoel, naast het controleren van de omtrek op de badmuts. Als de spoel is verplaatst, moet de gebruiker proberen deze in positie te vervangen met behulp van de tekening. Als dit niet lukt, moet de opname opnieuw worden gestart. De invloed van spoelverplaatsing wordt in deze protocollen geminimaliseerd door de pseudorandomvolgorde van de ISI’s en door het geven van een test-alone stimulus na elke set van drie gepaarde stimuli. Een andere manier om de positie van een TMS-spoel in realtime te kunnen volgen, is door een neuronavigatiesysteem. Dergelijke systemen zijn commercieel beschikbaar en effectief; de hoge kosten beperken echter het gebruik ervan. Houd er rekening mee dat hier geen gegevens worden verstrekt over patiënten met ALS of andere neurodegeneratieve aandoeningen. Bijkomende uitdagingen kunnen zich voordoen bij deze patiënten, zoals lage amplitudes als gevolg van verlies van perifere motorneuronen, spontane activiteit en onbruikbaarheid.
Alle protocollen in deze studie (single- en paired-pulse) werden uitgevoerd met een figuur-van-acht spoel (Magstim, D70 Remote coil) aangesloten op een Bistim2 Module. Dit werd gedaan om een vergelijkbare sterkte van het magnetisch veld tussen de protocollen te behouden, omdat de stimulus wordt verzwakt bij het passeren van de Bistim-module. Het systeem werd ingesteld op de Independent Bistim Triggering-modus waardoor individuele externe triggering van de twee Magstim 2002-eenheden mogelijk was. Voor single-pulse protocollen werd de intensiteit van een van de units ingesteld op 0% MSO. De opnames worden gemaakt met behulp van een opnameprotocol, dat deel uitmaakt van een softwareprogramma. Voor de andere soorten magnetische stimulatoren is slechts één eenheid vereist.
Een beperking van de TMS-methode is de variabiliteit. Eerdere studies toonden aan dat de interindividuele variabiliteit hoger is dan intra-day of inter-day variabiliteit bij dezelfde proefpersoon19,21. Er moet aandacht worden besteed aan de standaardisatie van de methode en aan het elimineren van mogelijke technische fouten die de betrouwbaarheid kunnen beïnvloeden. TMS kan niet worden gebruikt bij bepaalde aandoeningen, zoals patiënten met een pacemaker of epilepsie. Internationale regels voor veiligheid moeten worden gevolgd22. Bovendien kan een klein ongemak worden verwacht, vooral als een cirkelvormige spoel23 wordt gebruikt. Het ongemak is echter vaak minimaal en hoeft niet te leiden tot stopzetting van het onderzoek.
De in dit manuscript beschreven methoden zijn geautomatiseerd voor zowel opnames als analyses in vergelijking met de bestaande methoden. Hierdoor kunnen de opnames door één operator worden uitgevoerd en hoeft de operator zich met niets anders te bemoeien dan de spoel op dezelfde plaats te houden. Elk protocol is ontworpen om ~ 10 minuten te duren, waardoor het mogelijk is om verschillende protocollen in een uur uit te voeren, de tijd die waarschijnlijk voor één protocol zal duren met de bestaande handmatige methoden. De magnetische stimuli worden in dit onderzoek om de 4 s afgeleverd; andere magnetische apparaten maken echter snellere stimulatie mogelijk, waardoor de opnameduur voor elk protocol kan worden teruggebracht tot minder dan 5 minuten. De hier beschreven software maakt ook de selectie van verschillende ISI’s, het aantal stimuli voor elke ISI en het conditioneringsstimulusniveau mogelijk. Een belangrijke vooruitgang van de hier beschreven methode is een gating-functie, die automatisch sporen verwijdert wanneer het onderwerp niet ontspannen is.
Kortom, de hier beschreven methoden kunnen waardevolle informatie opleveren om de onderliggende mechanismen van verschillende hersenaandoeningen te begrijpen, met name neurodegeneratieve aandoeningen, zoals ALS, en kunnen diagnostische waarde hebben. Verdere studies zijn nodig voor verschillende patiëntenpopulaties en grotere groepen om de diagnostische waarde van conventionele en drempelvolgende TMS-metingen te bepalen, en of deze maatregelen inderdaad kunnen worden gebruikt als biomarkers voor neurodegeneratieve aandoeningen. Studies die TMS in verschillende spieren en zowel de bovenste als de onderste ledematen registreren, zijn ook gerechtvaardigd.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Deze studie werd voornamelijk financieel ondersteund door de twee subsidies van de Lundbeck Foundation (subsidienummer R290-2018-751) en het Independent Research Fund Denmark (subsidienummer: 9039-00272B).
Materials
| 50 Hz Noise Eliminator | Digitimer Ltd | Humbug | |
| Analogue-to-Digital Converter | National Instruments | NI-6221 | |
| Recording program | Digitimer Ltd (copyright University College London) | QtracS.EXE | |
| TMS recording protocol | Digitimer Ltd (copyright QTMS Science) | QTMSG-12 recording protocol | |
| Disposable surface recording electrodes | AMBU | Ambu® BlueSensor NF | |
| Figure-of-8 coil | Magstim Co. Ltd, Whiteland, Wales, UK | Magstim® D70 Remote Coil | |
| Isolated EMG amplifier | Digitimer Ltd | D440 | |
| Isolated linear bipolar constant-current stimulator | Digitimer Ltd | DS5 | |
| TMS device | Magstim Co. Ltd, Whiteland, Wales, UK | Magstim® 2002 stimulators (2 MagStim units are required ) | |
| Analysis and plotting program | Digitimer Ltd (copyright University College London) | QtracP.EXE |
References
- Rawji, V., Latorre, A., Sharma, N., Rothwell, J. C., Rocch, L. On the use of TMS to investigate the pathophysiology of neurodegenerative diseases. Frontiers in Neurology. 11, 584664 (2020).
- Rossini, P. M., et al. Non-invasive electrical and magnetic stimulation of the brain, spinal cord, roots and peripheral nerves: Basic principles and procedures for routine clinical and research application. An updated report from an I.F.C.N Committee. Clinical Neurophysiology. 126 (6), 1071-1107 (2015).
- Ziemann, U., Rothwell, J. C., Ridding, M. C. Interaction between intracortical inhibition and facilitation in human motor cortex. Journal of Physiology. 496, 873-881 (1996).
- Ziemann, U., Tergau, F., Wischer, S., Hildebrandt, J., Paulus, W. Pharmacological control of facilitatory I-wave interaction in the human motor cortex. A paired transcranial magnetic stimulation study. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology. 109 (4), 321-330 (1998).
- Premoli, I., et al. Short-interval and long-interval intracortical inhibition of TMS-evoked EEG potentials. Brain Stimulation. 11 (4), 818-827 (2018).
- Ilic, T. V., et al. Short-interval paired-pulse inhibition and facilitation of human motor cortex: the dimension of stimulus intensity. Journal of Physiology. 545 (1), 153-167 (2002).
- Peurala, S. H., Muller-Dahlhaus, J. F., Arai, N., Ziemann, U. Interference of short-interval intracortical inhibition (SICI) and short-interval intracortical facilitation (SICF). Clinical Neurophysiolology. 119 (10), 2291-2297 (2008).
- Tokimura, H., et al. Short latency inhibition of human hand motor cortex by somatosensory input from the hand. Journal of Physiology. 523, 503-513 (2000).
- Chen, R., Corwell, B., Hallett, M. Modulation of motor cortex excitability by median nerve and digit stimulation. Experimental Brain Research. 129 (1), 77-86 (1999).
- Turco, C. V., et al. long-latency afferent inhibition; uses, mechanisms and influencing factors. Brain Stimululation. 11 (1), 59-74 (2018).
- Di Lazzaro, V., et al. Effects of lorazepam on short latency afferent inhibition and short latency intracortical inhibition in humans. Journal of Physiolology. 564, 661-668 (2005).
- Fisher, R. J., Nakamura, Y., Bestmann, S., Rothwell, J. C., Bostock, H. Two phases of intracortical inhibition revealed by transcranial magnetic threshold tracking. Experimental Brain Research. 143 (2), 240-248 (2002).
- Awiszus, F., Feistner, H., Urbach, D., Bostock, H. Characterisation of paired-pulse transcranial magnetic stimulation conditions yielding intracortical inhibition or I-wave facilitation using a threshold-hunting paradigm. Experimental Brain Research. 129 (2), 317-324 (1999).
- Vucic, S., Kiernan, M. C. Novel threshold tracking techniques suggest that cortical hyperexcitability is an early feature of motor neuron disease. Brain. 129, 2436-2446 (2006).
- Vucic, S., et al. Utility of threshold tracking transcranial magnetic stimulation in ALS. Clinical Neurophysiolology Practice. 3, 164-172 (2018).
- Vucic, S., Kiernan, M. C. Axonal excitability properties in amyotrophic lateral sclerosis. Clinical Neurophysiolology. 117 (7), 1458-1466 (2006).
- Vucic, S., Howells, J., Trevillion, L., Kiernan, M. C. Assessment of cortical excitability using threshold tracking techniques. Muscle Nerve. 33 (4), 477-486 (2006).
- Tankisi, H., et al. Short-interval intracortical inhibition as a function of inter-stimulus interval: Three methods compared. Brain Stimululation. 14 (1), 22-32 (2021).
- Samusyte, G., Bostock, H., Rothwell, J., Koltzenburg, M. Short-interval intracortical inhibition: Comparison between conventional and threshold-tracking techniques. Brain Stimululation. 11 (4), 806-817 (2018).
- Noreika, V., et al. Alertness fluctuations when performing a task modulate cortical evoked responses to transcranial magnetic stimulation. Neuroimage. 223, 117305 (2020).
- Boroojerdi, B., Kopylev, L., Battaglia, F., et al. Reproducibility of intracortical inhibition and facilitation using the paired-pulse paradigm. Nerve. 23 (10), 1594-1597 (2000).
- Rossi, S., et al. Safety and recommendations for TMS use in healthy subjects and patient populations, with updates on training, ethical and regulatory issues: Expert Guidelines. Clinical Neurophysiolology. 132 (1), 269-306 (2021).
- Ørskov, S., et al. Comparison of figure-of-8 and circular coils for threshold tracking transcranial magnetic stimulation measurements. Neurophysiologie Clinique. 51 (2), 153-160 (2021).
