Test di stimolazione magnetica transcranica convenzionali e con tracciamento delle soglie per il funzionamento con una sola mano
Summary
Presentiamo una suite di protocolli di registrazione standardizzati di stimolazione magnetica transcranica (TMS) a impulso singolo e accoppiato, con opzioni per misurazioni di ampiezza convenzionali e tracciamento della soglia. Questo programma può controllare tre diversi tipi di stimolatori magnetici ed è progettato per consentire a tutti i test di essere eseguiti comodamente da un singolo operatore.
Abstract
La maggior parte dei parametri di stimolazione magnetica transcranica (TMS) a impulso singolo (ad esempio, soglia motoria, funzione stimolo-risposta, periodo di silenzio corticale) vengono utilizzati per esaminare l’eccitabilità corticospinale. I paradigmi TMS a impulsi accoppiati (ad esempio, inibizione intracorticale a breve e lungo intervallo (SICI/LICI), facilitazione intracorticale a breve intervallo (SICF) e inibizione afferente a latenza breve e lunga (SAI/LAI)) forniscono informazioni sulle reti inibitorie e facilitatori intracorticali. Questo è stato a lungo fatto con il metodo TMS convenzionale per misurare i cambiamenti nelle dimensioni dei potenziali evocati dal motore (MEP) in risposta a stimoli di intensità costante. Recentemente è stato introdotto un approccio alternativo di tracciamento delle soglie in base al quale viene tracciata l’intensità dello stimolo per un’ampiezza target. L’utilità diagnostica della SICI di tracciamento della soglia nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è stata dimostrata in studi precedenti. Tuttavia, il TMS di tracciamento delle soglie è stato utilizzato solo in alcuni centri, in parte a causa della mancanza di software prontamente disponibile, ma forse anche a causa dell’incertezza sulla sua relazione con le misurazioni TMS convenzionali a impulso singolo e accoppiato.
È stata sviluppata una suite di programmi semi-automatici guidata da menu per facilitare l’uso più ampio delle tecniche TMS di tracciamento delle soglie e per consentire confronti diretti con le misurazioni di ampiezza convenzionali. Questi sono stati progettati per controllare tre tipi di stimolatori magnetici e consentire la registrazione da parte di un singolo operatore dei comuni protocolli TMS a impulso singolo e accoppiato.
Questo documento mostra come registrare una serie di protocolli TMS a impulso singolo e accoppiato su soggetti sani e analizzare le registrazioni. Questi protocolli TMS sono veloci e facili da eseguire e possono fornire biomarcatori utili in diversi disturbi neurologici, in particolare malattie neurodegenerative come la SLA.
Introduction
La stimolazione magnetica transcranica (TMS) della corteccia motoria è un metodo non invasivo per esaminare la fisiologia corticale e la fisiopatologia di molte condizioni neurologiche, comprese le malattie neurodegenerative1. La corteccia motoria primaria viene stimolata utilizzando impulsi TMS soprasoglia per produrre una risposta motoria nel muscolo bersaglio. Questa risposta è chiamata potenziale evocato dal motore (MEP). TMS funge da strumento utile che interroga le reti motorie corticali e potenzialmente sottocorticali2. La TMS a impulso singolo può valutare la reattività corticale, la soglia del motore a riposo (RMT), l’ampiezza del MEP e il periodo di silenzio corticale (CSP)2. L’inibizione corticale può essere sondata utilizzando TMS a impulsi accoppiati a intervalli interstimoli (ISI) di 2-3 ms (SICI) o ~100 ms (LICI)3,4,5.
SiCI è mediato dall’acido gamma-aminobutirrico (GABA)A e LICI dai recettori GABAB come indicato dalla loro farmacologia4,5. Il circuito sottostante sicf è mediato in parte dai recettori glutamatergici dell’acido N-metil-D-aspartico (NMDA)6,7. L’ampiezza meppica è ridotta se la TMS è preceduta dalla stimolazione elettrica di un nervo sensoriale periferico. Questo effetto è chiamato inibizione afferente ed è noto come SAI quando l’ISI è ~ 20-25 ms e LAI a ISI più lunghi di 200-1000 ms tra la stimolazione elettrica del nervo periferico e il singolo impulso di TMS8,9,10. L’ISC è modulata dall’attività colinergica11; tuttavia, la LAI è significativamente poco studiata e i circuiti neurali alla base di questo fenomeno non sono chiari 10.
Le ampiezze MEP sono variabili e le stime degli endpoint nei metodi TMS convenzionali (cTMS) di solito utilizzano medie aritmetiche da 10 a 20 risposte evocate con un’intensità di stimolo fissa. Un approccio alternativo è il monitoraggio delle soglie TMS, descritto per la prima volta oltre 20 anni fa12,13. In questo caso, l’intensità degli stimoli successivi viene variata per ottenere una risposta di ampiezza target fissa. Sia le tecniche convenzionali che quelle di tracciamento delle soglie possono essere utilizzate con diversi ISI. Nella prima versione di questo approccio applicata alla SICI, ovvero il tracciamento “seriale” delle soglie (T-SICI), è stato utilizzato un metodo di tracciamento simile a quello impiegato nei test di eccitabilità nervosa: la “soglia” è stata prima stimata a un intervallo interstimolico (ISI) e poi tracciata in serie su ISI successivi. Questo metodo è stato ampiamente utilizzato da un gruppo e sostenuto come potenziale biomarcatore per la SLA a causa della sua elevata utilità diagnostica14,15,16,17. Tuttavia, i loro risultati devono ancora essere confermati da qualsiasi altro gruppo di ricerca14,15,16,17.
L’approccio seriale è efficiente quando le soglie di riferimento sono stabili, come nei nervi periferici. Tuttavia, quando le soglie fluttuano ampiamente, come nel caso dell’eccitabilità corticospinale, il tracciamento seriale ha lo svantaggio di distorcere seriamente la dipendenza ISI di SICI18. Pertanto, un paradigma alternativo di tracciamento delle soglie “parallelo” potrebbe essere più appropriato per SICI (T-SICIp)18,19 e altri protocolli a impulsi accoppiati, in cui le soglie sono stimate indipendentemente, in parallelo, per diversi ISI.
Nonostante la loro promessa, i metodi TMS esistenti non sono ancora stati accettati nelle cliniche come test diagnostici affidabili o biomarcatori negli studi clinici. Ciò può essere dovuto a diverse limitazioni dei metodi TMS esistenti, come il consumo di tempo, la richiesta di funzionamento manuale e la scarsa riproducibilità. Per aiutare a superare queste limitazioni, questo documento descrive una suite di protocolli TMS automatizzati, veloci, a impulso singolo e accoppiato di recente sviluppo, progettati per il funzionamento con una sola mano e per consentire il confronto tra approcci convenzionali e seriali e paralleli di tracciamento delle soglie.
L’attrezzatura utilizzata qui include una macchina TMS, uno stimolatore lineare bipolare a corrente costante isolato, un eliminatore di rumore per rimuovere le interferenze elettriche a 50-60 Hz, un amplificatore elettromiografico e un sistema di acquisizione dati. Il software è abbastanza versatile da funzionare con altri amplificatori, stimolatori e condizioni di registrazione.
Protocol
Representative Results
Discussion
La misurazione TMS, come programmata nel software di registrazione, è una procedura altamente automatizzata. Tuttavia, è necessaria particolare attenzione per ottenere risultati affidabili. Nella fase di registrazione, è importante garantire una risposta MEP coerente sull’hotspot e quindi mantenere la bobina nella stessa posizione rispetto al cranio del soggetto durante l’intera registrazione. Poiché la vigilanza ha un’influenza prominente sull’eccitabilità corticale20, è necessaria un’attenzione particolare per mantenere il soggetto rilassato ma vigile.
Per mantenere l’argomento vigile, è necessario porre regolarmente brevi domande. Inoltre, l’esaminatore dovrebbe tenere d’occhio le contrazioni muscolari per accertare se il muscolo bersaglio viene stimolato. Inoltre, l’esaminatore dovrebbe monitorare lo schermo per osservare se l’ampiezza del MEP o le variazioni di soglia indicano uno spostamento della bobina, oltre a controllare il contorno sulla cuffia. Se la bobina è stata spostata, l’utente dovrebbe provare a sostituirla in posizione usando il disegno. Se questo non riesce, la registrazione deve essere riavviata. L’influenza dello spostamento della bobina è minimizzata in questi protocolli dall’ordine pseudocasuale degli ISI e dando uno stimolo da solo test dopo ogni serie di tre stimoli accoppiati. Un altro modo per consentire di tracciare la posizione di una bobina TMS in tempo reale è tramite un sistema di neuronavigazione. Tali sistemi sono disponibili in commercio ed efficaci; tuttavia, l’alto costo limita il loro utilizzo. Si prega di notare che qui non vengono forniti dati su pazienti con SLA o altre malattie neurodegenerative. Ulteriori sfide possono sorgere in questi pazienti come basse ampiezze dovute alla perdita di motoneuroni periferici, attività spontanea e ineccitabilità.
Tutti i protocolli di questo studio (single- e paired-pulse) sono stati effettuati con una bobina a figura di otto (Magstim, D70 Remote coil) collegata a un modulo Bistim2 . Questo è stato fatto per mantenere una forza comparabile del campo magnetico tra i protocolli in quanto lo stimolo viene attenuato quando passa attraverso il modulo Bistim. Il sistema è stato impostato sulla modalità Independent Bistim Triggering che consente l’attivazione esterna individuale delle due unità Magstim 2002 . Per i protocolli a impulso singolo, l’intensità di una delle unità è stata impostata su 0% MSO. Le registrazioni vengono effettuate utilizzando un protocollo di registrazione, che fa parte di un programma software. Per gli altri tipi di stimolatori magnetici, è necessaria una sola unità.
Una limitazione del metodo TMS è la variabilità. Studi precedenti hanno dimostrato che la variabilità interindividuale è superiore alla variabilità infragiornaliera o intergiornaliera sullo stesso soggetto19,21. Si dovrebbe prestare attenzione alla standardizzazione del metodo e all’eliminazione di possibili errori tecnici che possono influire sull’affidabilità. TMS non può essere usato in determinate condizioni come pazienti con pacemaker o epilessia. Le norme internazionali in materia di sicurezza dovrebbero essere seguite22. Inoltre, ci si può aspettare un leggero disagio, in particolare se si utilizza una bobina circolare23. Tuttavia, il disagio è spesso minimo e non è necessario causare l’interruzione dell’esame.
I metodi descritti in questo manoscritto sono automatizzati sia per le registrazioni che per le analisi rispetto ai metodi esistenti. Ciò consente di eseguire le registrazioni da un singolo operatore e l’operatore non ha bisogno di interferire con nient’altro che mantenere la bobina nello stesso posto. Ogni protocollo è stato progettato per richiedere ~ 10 minuti, il che rende possibile eseguire diversi protocolli in un’ora, il tempo che probabilmente richiederà per un protocollo con i metodi manuali esistenti. Gli stimoli magnetici vengono erogati ogni 4 s in questo studio; tuttavia, altri dispositivi magnetici consentono una stimolazione più rapida, consentendo di ridurre la durata della registrazione per ciascun protocollo a meno di 5 minuti. Il software qui descritto consente anche la selezione di diversi ISI, il numero di stimoli per ogni ISI e il livello di stimolo di condizionamento. Un importante progresso del metodo qui descritto è una funzione di gating, che rimuove automaticamente le tracce quando il soggetto non è rilassato.
In conclusione, i metodi qui descritti possono fornire informazioni preziose per comprendere i meccanismi alla base di diversi disturbi cerebrali, in particolare i disturbi neurodegenerativi, come la SLA, e possono avere un valore diagnostico. Sono necessari ulteriori studi per diverse popolazioni di pazienti e gruppi più ampi per determinare il valore diagnostico delle misure TMS convenzionali e di monitoraggio delle soglie e se queste misure possono effettivamente essere utilizzate come biomarcatori per le malattie neurodegenerative. Sono inoltre giustificati studi che registrano TMS in diversi muscoli e negli arti superiori e inferiori.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Questo studio è stato sostenuto finanziariamente principalmente dalle due sovvenzioni della Lundbeck Foundation (numero di sovvenzione R290-2018-751) e dell’Independent Research Fund Denmark (numero di sovvenzione: 9039-00272B).
Materials
| 50 Hz Noise Eliminator | Digitimer Ltd | Humbug | |
| Analogue-to-Digital Converter | National Instruments | NI-6221 | |
| Recording program | Digitimer Ltd (copyright University College London) | QtracS.EXE | |
| TMS recording protocol | Digitimer Ltd (copyright QTMS Science) | QTMSG-12 recording protocol | |
| Disposable surface recording electrodes | AMBU | Ambu® BlueSensor NF | |
| Figure-of-8 coil | Magstim Co. Ltd, Whiteland, Wales, UK | Magstim® D70 Remote Coil | |
| Isolated EMG amplifier | Digitimer Ltd | D440 | |
| Isolated linear bipolar constant-current stimulator | Digitimer Ltd | DS5 | |
| TMS device | Magstim Co. Ltd, Whiteland, Wales, UK | Magstim® 2002 stimulators (2 MagStim units are required ) | |
| Analysis and plotting program | Digitimer Ltd (copyright University College London) | QtracP.EXE |
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