Обычные и пороговые транскраниальные тесты магнитной стимуляции для работы одной рукой
Summary
Мы представляем набор стандартизированных протоколов записи одно- и парной импульсной транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) с опциями для обычных измерений амплитуды и отслеживания пороговых значений. Эта программа может управлять тремя различными типами магнитных стимуляторов и предназначена для удобного выполнения всех тестов одним оператором.
Abstract
Большинство параметров одноимпульсной транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) (например, двигательный порог, функция стимул-реакция, период молчания коры) используются для изучения возбудимости кортикоспинала. Парно-импульсные парадигмы ТМС (например, коротко- и длинноинтервальное интракортикальное ингибирование (SICI/LICI), короткоинтервальные интракортикальные фасилитации (SICF) и коротко- и длинно-латентное афферентное ингибирование (SAI/LAI)) предоставляют информацию о внутрикортикальных тормозных и фасилитационных сетях. Это уже давно делается с помощью обычного метода ТМС для измерения изменений размера моторно-вызванных потенциалов (MEP) в ответ на стимулы постоянной интенсивности. Недавно был введен альтернативный подход к отслеживанию пороговых значений, в соответствии с которым отслеживается интенсивность стимула для целевой амплитуды. Диагностическая полезность отслеживания порога SICI при боковом амиотрофическом склерозе (БАС) была показана в предыдущих исследованиях. Тем не менее, TMS для отслеживания порогов использовалась только в нескольких центрах, отчасти из-за отсутствия легкодоступного программного обеспечения, но также, возможно, из-за неопределенности в отношении ее связи с обычными одно- и парными импульсными измерениями ТМС.
Набор полуавтоматических программ, управляемых меню, был разработан для облегчения более широкого использования методов отслеживания пороговых значений ТМС и для обеспечения возможности прямого сравнения с обычными измерениями амплитуды. Они были разработаны для управления тремя типами магнитных стимуляторов и позволяют регистрировать одним оператором общие одно- и парно-импульсные протоколы TMS.
В этой статье показано, как записывать ряд одно- и парно-импульсных протоколов ТМС на здоровых субъектах и анализировать записи. Эти протоколы ТМС быстро и легко выполняются и могут обеспечить полезные биомаркеры при различных неврологических расстройствах, особенно нейродегенеративных заболеваниях, таких как БАС.
Introduction
Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) моторной коры является неинвазивным методом изучения корковой физиологии и патофизиологии многих неврологических состояний, включая нейродегенеративные заболевания1. Первичная моторная кора стимулируется с использованием надпороговых импульсов ТМС для получения двигательного ответа в целевой мышце. Эта реакция называется моторно-вызванным потенциалом (MEP). ТМС служит полезным инструментом, который опрашивает корковые и потенциально подкорковые двигательные сети2. Одноимпульсная ТМС может оценить кортикальную реактивность, двигательный порог покоя (RMT), амплитуду MEP и кортикальный период тишины (CSP)2. Кортикальное ингибирование может быть исследовано с использованием парно-импульсной ТМС с межстимулевыми интервалами (ISIs) 2-3 мс (SICI) или ~100 мс (LICI)3,4,5.
SICI опосредован гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК)А и LICI рецепторами ГАМК, о чем свидетельствует их фармакология4,5. Схема, лежащая в основе SICF, частично опосредована глутаматергическими N-метил-D-аспарагиновыми кислотами (NMDA) рецепторами6,7. Амплитуда MEP снижается, если ТМС предшествует электрическая стимуляция периферического сенсорного нерва. Этот эффект называется афферентным ингибированием и известен как SAI, когда ISI составляет ~ 20-25 мс, и LAI при более длинных ISI 200-1000 мс между электрической стимуляцией периферического нерва и одиночным импульсом TMS8,9,10. SAI модулируется холинергической активностью11; однако LAI значительно недоизучен, и нейронные цепи, лежащие в основе этого явления, неясны 10.
Амплитуды MEP являются переменными, и оценки конечных точек в обычных методах TMS (cTMS) обычно используют средние арифметические значения от 10 до 20 ответов, вызванных с фиксированной интенсивностью стимула. Альтернативным подходом является отслеживание пороговых значений ТМС, впервые описанное более 20 лет назад12,13. В этом случае интенсивность последовательных стимулов варьируется для достижения фиксированной амплитуды цели. Как обычные, так и пороговые методы отслеживания могут использоваться с различными ISI. В первой версии этого подхода, примененного к SICI, а именно «последовательного» порогового отслеживания (T-SICIs), был использован метод отслеживания, аналогичный тому, который используется при тестировании возбудимости нервов: «порог» сначала оценивался на одном межстимуловом интервале (ISI), а затем отслеживался последовательно на последовательных ISI. Этот метод широко использовался одной группой и пропагандировался в качестве потенциального биомаркера БАС из-за его высокой диагностической полезности14,15,16,17. Тем не менее, их выводы еще не подтверждены какой-либо другой исследовательской группой14,15,16,17.
Последовательный подход эффективен, когда опорные пороги стабильны, как в периферических нервах. Однако, когда пороговые значения сильно колеблются, как в случае кортикоспинальной возбудимости, было обнаружено, что последовательное отслеживание имеет недостаток, заключающийся в серьезном искажении ISI-зависимости SICI18. Поэтому альтернативная парадигма «параллельного» отслеживания порогов может быть более подходящей для SICI (T-SICIp)18,19 и других протоколов парных импульсов, в которых пороговые значения оцениваются независимо, параллельно, для различных ISI.
Несмотря на свои обещания, существующие методы ТМС еще не были приняты в клиниках в качестве надежных диагностических тестов или биомаркеров в клинических испытаниях. Это может быть связано с несколькими ограничениями существующих методов TMS, такими как потребление времени, потребность в ручном управлении и плохая воспроизводимость. Чтобы помочь преодолеть эти ограничения, в настоящем документе описывается набор недавно разработанных автоматизированных, быстрых, одно- и парно-импульсных протоколов TMS, предназначенных для работы одной рукой и позволяющих сравнивать обычные и последовательные и параллельные подходы к отслеживанию пороговых значений.
Оборудование, используемое здесь, включает в себя машину TMS, изолированный линейный биполярный стимулятор постоянного тока, шумоискатель для удаления электрических помех 50-60 Гц, усилитель электромиографии и систему сбора данных. Программное обеспечение достаточно универсально для работы с другими усилителями, стимуляторами и условиями записи.
Protocol
Representative Results
Discussion
Измерение TMS, запрограммированное в программном обеспечении для записи, является высокоавтоматизированной процедурой. Однако особое внимание требуется для получения достоверных результатов. На этапе записи важно обеспечить последовательный отклик MEP над горячей точкой, а затем удерживать катушку в том же положении относительно черепа субъекта на протяжении всей записи. Поскольку бдительность оказывает заметное влияние на возбудимость коры20, необходима особая осторожность, чтобы держать субъекта расслабленным, но бдительным.
Чтобы держать тему начеку, следует регулярно задавать короткие вопросы. Кроме того, экзаменатор должен следить за мышечными сокращениями, чтобы выяснить, стимулируется ли целевая мышца. Кроме того, экзаменатор должен следить за экраном, чтобы наблюдать, указывает ли амплитуда MEP или изменения порога на какое-либо смещение катушки, в дополнение к проверке контура на плавательной крышке. Если катушка была смещена, пользователь должен попытаться заменить ее в нужном положении с помощью чертежа. Если это не удается, запись следует перезапустить. Влияние смещения катушки сводится к минимуму в этих протоколах псевдослучайным порядком ISIs и путем предоставления стимула в одиночку после каждого набора из трех парных стимулов. Еще один способ отслеживать положение катушки ТМС в режиме реального времени — это система нейронавигации. Такие системы являются коммерчески доступными и эффективными; однако высокая стоимость ограничивает их использование. Обратите внимание, что здесь не приводятся данные о пациентах с БАС или другими нейродегенеративными расстройствами. У этих пациентов могут возникнуть дополнительные проблемы, такие как низкие амплитуды из-за потери периферических двигательных нейронов, спонтанной активности и незабудимости.
Все протоколы в этом исследовании (одно- и парный импульс) проводились с помощью катушки с цифрой восемь (Magstim, D70 Remote coil), подключенной к модулю Bistim2 . Это было сделано для поддержания сопоставимой напряженности магнитного поля между протоколами, поскольку стимул ослабевает при прохождении через модуль Бистима. Система была настроена в режим Independent Bistim Triggering, позволяющий индивидуальное внешнее срабатывание двух блоков Magstim 2002 . Для одноимпульсных протоколов интенсивность одного из блоков была установлена на уровне 0% MSO. Записи производятся с использованием протокола записи, который является частью программного обеспечения. Для других типов магнитных стимуляторов требуется только один блок.
Ограничением метода TMS является изменчивость. Предыдущие исследования показали, что межиндивидуальная изменчивость выше, чем внутридневная или междневная изменчивость по тому же предмету19,21. Следует обратить внимание на стандартизацию метода и исключить возможные технические ошибки, которые могут повлиять на надежность. ТМС не может использоваться при определенных состояниях, таких как пациенты с кардиостимулятором или эпилепсией. Следует соблюдать международные правила безопасности22. Кроме того, можно ожидать небольшого дискомфорта, особенно если используется круговая катушка23. Однако дискомфорт часто минимален и не должен вызывать прекращения обследования.
Методы, описанные в этой рукописи, автоматизированы как для записей, так и для анализа по сравнению с существующими методами. Это позволяет выполнять записи одному оператору, и оператору не нужно вмешиваться ни в что, кроме как держать катушку в том же месте. Каждый протокол был разработан так, чтобы занимать ~ 10 минут, что позволяет запускать несколько протоколов в час, время, которое, вероятно, займет для одного протокола с существующими ручными методами. Магнитные стимулы доставляются каждые 4 с в этом исследовании; однако другие магнитные устройства обеспечивают более быструю стимуляцию, что позволяет сократить продолжительность записи для каждого протокола до менее чем 5 минут. Программное обеспечение, описанное здесь, также позволяет выбирать различные ISI, количество стимулов для каждого ISI и уровень стимулов обусловливания. Основным преимуществом метода, описанного здесь, является функция гатинга, которая автоматически удаляет следы, когда субъект не расслаблен.
В заключение, методы, описанные здесь, могут предоставить бесценную информацию для понимания основных механизмов нескольких расстройств головного мозга, особенно нейродегенеративных расстройств, таких как БАС, и могут иметь диагностическую ценность. Дальнейшие исследования необходимы для различных групп пациентов и больших групп, чтобы определить диагностическую ценность обычных и пороговых показателей ТМС, а также то, действительно ли эти меры могут использоваться в качестве биомаркеров нейродегенеративных расстройств. Исследования, регистрирующие ТМС в разных мышцах, а также в верхних и нижних конечностях, также оправданы.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Это исследование было финансово поддержано в основном двумя грантами Фонда Лундбека (номер гранта R290-2018-751) и Фонда независимых исследований Дании (номер гранта: 9039-00272B).
Materials
| 50 Hz Noise Eliminator | Digitimer Ltd | Humbug | |
| Analogue-to-Digital Converter | National Instruments | NI-6221 | |
| Recording program | Digitimer Ltd (copyright University College London) | QtracS.EXE | |
| TMS recording protocol | Digitimer Ltd (copyright QTMS Science) | QTMSG-12 recording protocol | |
| Disposable surface recording electrodes | AMBU | Ambu® BlueSensor NF | |
| Figure-of-8 coil | Magstim Co. Ltd, Whiteland, Wales, UK | Magstim® D70 Remote Coil | |
| Isolated EMG amplifier | Digitimer Ltd | D440 | |
| Isolated linear bipolar constant-current stimulator | Digitimer Ltd | DS5 | |
| TMS device | Magstim Co. Ltd, Whiteland, Wales, UK | Magstim® 2002 stimulators (2 MagStim units are required ) | |
| Analysis and plotting program | Digitimer Ltd (copyright University College London) | QtracP.EXE |
References
- Rawji, V., Latorre, A., Sharma, N., Rothwell, J. C., Rocch, L. On the use of TMS to investigate the pathophysiology of neurodegenerative diseases. Frontiers in Neurology. 11, 584664 (2020).
- Rossini, P. M., et al. Non-invasive electrical and magnetic stimulation of the brain, spinal cord, roots and peripheral nerves: Basic principles and procedures for routine clinical and research application. An updated report from an I.F.C.N Committee. Clinical Neurophysiology. 126 (6), 1071-1107 (2015).
- Ziemann, U., Rothwell, J. C., Ridding, M. C. Interaction between intracortical inhibition and facilitation in human motor cortex. Journal of Physiology. 496, 873-881 (1996).
- Ziemann, U., Tergau, F., Wischer, S., Hildebrandt, J., Paulus, W. Pharmacological control of facilitatory I-wave interaction in the human motor cortex. A paired transcranial magnetic stimulation study. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology. 109 (4), 321-330 (1998).
- Premoli, I., et al. Short-interval and long-interval intracortical inhibition of TMS-evoked EEG potentials. Brain Stimulation. 11 (4), 818-827 (2018).
- Ilic, T. V., et al. Short-interval paired-pulse inhibition and facilitation of human motor cortex: the dimension of stimulus intensity. Journal of Physiology. 545 (1), 153-167 (2002).
- Peurala, S. H., Muller-Dahlhaus, J. F., Arai, N., Ziemann, U. Interference of short-interval intracortical inhibition (SICI) and short-interval intracortical facilitation (SICF). Clinical Neurophysiolology. 119 (10), 2291-2297 (2008).
- Tokimura, H., et al. Short latency inhibition of human hand motor cortex by somatosensory input from the hand. Journal of Physiology. 523, 503-513 (2000).
- Chen, R., Corwell, B., Hallett, M. Modulation of motor cortex excitability by median nerve and digit stimulation. Experimental Brain Research. 129 (1), 77-86 (1999).
- Turco, C. V., et al. long-latency afferent inhibition; uses, mechanisms and influencing factors. Brain Stimululation. 11 (1), 59-74 (2018).
- Di Lazzaro, V., et al. Effects of lorazepam on short latency afferent inhibition and short latency intracortical inhibition in humans. Journal of Physiolology. 564, 661-668 (2005).
- Fisher, R. J., Nakamura, Y., Bestmann, S., Rothwell, J. C., Bostock, H. Two phases of intracortical inhibition revealed by transcranial magnetic threshold tracking. Experimental Brain Research. 143 (2), 240-248 (2002).
- Awiszus, F., Feistner, H., Urbach, D., Bostock, H. Characterisation of paired-pulse transcranial magnetic stimulation conditions yielding intracortical inhibition or I-wave facilitation using a threshold-hunting paradigm. Experimental Brain Research. 129 (2), 317-324 (1999).
- Vucic, S., Kiernan, M. C. Novel threshold tracking techniques suggest that cortical hyperexcitability is an early feature of motor neuron disease. Brain. 129, 2436-2446 (2006).
- Vucic, S., et al. Utility of threshold tracking transcranial magnetic stimulation in ALS. Clinical Neurophysiolology Practice. 3, 164-172 (2018).
- Vucic, S., Kiernan, M. C. Axonal excitability properties in amyotrophic lateral sclerosis. Clinical Neurophysiolology. 117 (7), 1458-1466 (2006).
- Vucic, S., Howells, J., Trevillion, L., Kiernan, M. C. Assessment of cortical excitability using threshold tracking techniques. Muscle Nerve. 33 (4), 477-486 (2006).
- Tankisi, H., et al. Short-interval intracortical inhibition as a function of inter-stimulus interval: Three methods compared. Brain Stimululation. 14 (1), 22-32 (2021).
- Samusyte, G., Bostock, H., Rothwell, J., Koltzenburg, M. Short-interval intracortical inhibition: Comparison between conventional and threshold-tracking techniques. Brain Stimululation. 11 (4), 806-817 (2018).
- Noreika, V., et al. Alertness fluctuations when performing a task modulate cortical evoked responses to transcranial magnetic stimulation. Neuroimage. 223, 117305 (2020).
- Boroojerdi, B., Kopylev, L., Battaglia, F., et al. Reproducibility of intracortical inhibition and facilitation using the paired-pulse paradigm. Nerve. 23 (10), 1594-1597 (2000).
- Rossi, S., et al. Safety and recommendations for TMS use in healthy subjects and patient populations, with updates on training, ethical and regulatory issues: Expert Guidelines. Clinical Neurophysiolology. 132 (1), 269-306 (2021).
- Ørskov, S., et al. Comparison of figure-of-8 and circular coils for threshold tracking transcranial magnetic stimulation measurements. Neurophysiologie Clinique. 51 (2), 153-160 (2021).
