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Neuroscience

Konventionelle und Threshold-Tracking Transkranielle Magnetstimulationstests für die Einhandbedienung

Published: August 16, 2021
doi:
10.3791/62787
, , , , ,
1Department of Clinical Neurophysiology,Aarhus University Hospital, 2Central Clinical School, Faculty of Medicine and Health,University of Sydney, 3Department of Neurology,Gazi University Faculty of Medicine, 4Department of Neurology, Medical Academy,Lithuanian University of Health Sciences, 5Department of Clinical Neurophysiology, National Hospital for Neurology and Neurosurgery; Department of Clinical and Movement Neurosciences,UCL Queen Square Institute of Neurology, 6Department of Neuromuscular Diseases,UCL Queen Square Institute of Neurology

Summary

Wir präsentieren eine Reihe standardisierter Aufzeichnungsprotokolle für die transkranielle Magnetstimulation (TMS) mit einem und paar Pulsen mit Optionen für konventionelle Amplitudenmessungen und Schwellenwertverfolgung. Dieses Programm kann drei verschiedene Arten von Magnetstimulatoren steuern und ist so konzipiert, dass alle Tests bequem von einem einzigen Bediener durchgeführt werden können.

Abstract

Die meisten Einzelpulsparameter der transkraniellen Magnetstimulation (TMS) (z. B. motorische Schwelle, Reiz-Antwort-Funktion, kortikale Stillperiode) werden verwendet, um die kortikospinale Erregbarkeit zu untersuchen. Paired-Pulse-TMS-Paradigmen (z. B. kurz- und lang intervalle intrakrale Inhibition (SICI/LICI), kurz intervalle intraklinale Facilitation (SICF) und afferente Hemmung mit kurzer und langer Latenz (SAI/LAI)) liefern Informationen über intrakrale inhibitorische und facilitatorische Netzwerke. Dies geschieht seit langem mit der herkömmlichen TMS-Methode zur Messung von Größenänderungen der motorisch evozierten Potentiale (MEPs) als Reaktion auf Reize konstanter Intensität. Kürzlich wurde ein alternativer Threshold-Tracking-Ansatz eingeführt, bei dem die Stimulusintensität für eine Zielamplitude verfolgt wird. Der diagnostische Nutzen von Threshold-Tracking-SICI bei amyotropher Lateralsklerose (ALS) wurde in früheren Studien gezeigt. Das Threshold-Tracking-TMS wurde jedoch nur in wenigen Zentren eingesetzt, was zum Teil auf den Mangel an leicht verfügbarer Software zurückzuführen ist, aber möglicherweise auch auf die Unsicherheit über seine Beziehung zu herkömmlichen TMS-Messungen mit einem und paarigen Pulsen.

Eine menügesteuerte Suite halbautomatischer Programme wurde entwickelt, um den breiteren Einsatz von TMS-Techniken zur Schwellenverfolgung zu erleichtern und direkte Vergleiche mit herkömmlichen Amplitudenmessungen zu ermöglichen. Diese wurden entwickelt, um drei Arten von magnetischen Stimulatoren zu steuern und die Aufzeichnung der gängigen TMS-Protokolle mit einem einzigen und gepaarten Impuls durch einen einzigen Bediener zu ermöglichen.

Dieses Papier zeigt, wie man eine Reihe von Single- und Paired-Pulse-TMS-Protokollen an gesunden Probanden aufzeichnet und die Aufzeichnungen analysiert. Diese TMS-Protokolle sind schnell und einfach durchzuführen und können nützliche Biomarker für verschiedene neurologische Erkrankungen, insbesondere neurodegenerative Erkrankungen wie ALS, liefern.

Introduction

Die transkranielle Magnetstimulation (TMS) des motorischen Kortex ist eine nicht-invasive Methode zur Untersuchung der kortikalen Physiologie und der Pathophysiologie vieler neurologischer Erkrankungen, einschließlich neurodegenerativer Erkrankungen1. Der primäre motorische Kortex wird mit supraschwelligen TMS-Impulsen stimuliert, um eine motorische Reaktion im Zielmuskel zu erzeugen. Diese Reaktion wird als motorisch evoziertes Potential (MEP) bezeichnet. TMS dient als nützliches Werkzeug, um kortikale und potenziell subkortikale motorische Netzwerke abzufragen2. Single-Pulse-TMS kann die kortikale Reaktivität, die Ruhemotorschwelle (RMT), die MEP-Amplitude und die kortikale Stillezeit (CSP)2 bewerten. Die kortikale Hemmung kann mit gepaartem Puls-TMS in Interstimulusintervallen (ISIs) von 2-3 ms (SICI) oder ~100 ms (LICI)3,4,5 untersucht werden.

SICI wird durch Gamma-Aminobuttersäure (GABA)A und LICI durch GABAB-Rezeptoren vermittelt, wie durch ihre Pharmakologie angezeigt4,5. Die Schaltung, die SICF zugrunde liegt, wird teilweise durch glutamaterge N-Methyl-D-Asparaginsäure (NMDA)-Rezeptoren vermittelt6,7. Die MEP-Amplitude wird reduziert, wenn der TMS eine elektrische Stimulation eines peripheren sensorischen Nervs vorausgeht. Dieser Effekt wird als afferente Hemmung bezeichnet und ist als SAI bekannt, wenn der ISI ~ 20-25 ms und LAI bei längeren ISIs von 200-1000 ms zwischen der elektrischen Stimulation des peripheren Nervs und dem Einzelpuls von TMS8,9,10 beträgt. SAI wird durch cholinerge Aktivität moduliert11; LAI ist jedoch deutlich unterunterforscht, und die neuronalen Schaltkreise, die diesem Phänomen zugrunde liegen, sind unklar 10.

MEP-Amplituden sind variabel, und Endpunktschätzungen in herkömmlichen TMS-Methoden (cTMS) verwenden normalerweise arithmetische Mittelwerte von 10 bis 20 Antworten, die mit einer festen Reizintensität hervorgerufen werden. Ein alternativer Ansatz ist das Threshold-Tracking-TMS, das erstmals vor über 20 Jahren beschrieben wurde12,13. In diesem Fall wird die Intensität aufeinanderfolgender Reize variiert, um eine feste Zielamplitudenreaktion zu erreichen. Sowohl konventionelle als auch Schwellenwertverfolgungstechniken können bei verschiedenen ISIs eingesetzt werden. In der ersten Version dieses auf SICI angewandten Ansatzes, nämlich dem “seriellen” Threshold-Tracking (T-SICIs), wurde eine ähnliche Tracking-Methode wie bei der Nervenerregbarkeitsprüfung verwendet: Die “Schwelle” wurde zuerst auf ein Interstimulusintervall (ISI) geschätzt und dann seriell bei aufeinanderfolgenden ISIs verfolgt. Diese Methode wurde von einer Gruppe häufig verwendet und aufgrund ihres hohen diagnostischen Nutzens als potenzieller Biomarker für ALS befürwortet14,15,16,17. Ihre Ergebnisse müssen jedoch noch von einer anderen Forschungsgruppe bestätigt werden14,15,16,17.

Der serielle Ansatz ist effizient, wenn die Referenzschwellen stabil sind, wie bei peripheren Nerven. Wenn jedoch die Schwellenwerte stark schwanken, wie dies bei der kortikospinalen Erregbarkeit der Fall ist, hat sich herausgestellt, dass das serielle Tracking den Nachteil hat, die ISI-Abhängigkeit von SICI18 ernsthaft zu verzerren. Daher könnte ein alternatives “paralleles” Paradigma der Schwellenwertverfolgung für SICI (T-SICIp)18,19 und andere Paarpulsprotokolle, bei denen schwellenwerte unabhängig voneinander parallel für verschiedene ISIs geschätzt werden, besser geeignet sein.

Trotz ihres Versprechens wurden bestehende TMS-Methoden in Kliniken noch nicht als zuverlässige diagnostische Tests oder Biomarker in klinischen Studien akzeptiert. Dies kann auf mehrere Einschränkungen der vorhandenen TMS-Methoden zurückzuführen sein, z. B. Zeitverbrauch, manueller Betrieb und schlechte Reproduzierbarkeit. Um diese Einschränkungen zu überwinden, beschreibt dieses Dokument eine Reihe kürzlich entwickelter automatisierter, schneller, Ein- und Paarpuls-TMS-Protokolle, die für den Einhandbetrieb entwickelt wurden und einen Vergleich zwischen herkömmlichen und seriellen und parallelen Schwellenwertverfolgungsansätzen ermöglichen.

Zu den hier verwendeten Geräten gehören eine TMS-Maschine, ein isolierter linearer bipolarer Konstantstromstimulator, ein Rauschunterscheider zur Entfernung elektrischer Störungen von 50-60 Hz, ein Elektromyographieverstärker und ein Datenerfassungssystem. Die Software ist vielseitig genug, um mit anderen Verstärkern, Stimulatoren und Aufnahmebedingungen zu arbeiten.

Protocol

HINWEIS: Alle Probanden müssen vor der Prüfung ihre schriftliche Zustimmung geben, und das Protokoll muss von den zuständigen lokalen Ethikprüfungsgremien genehmigt werden. Alle hier beschriebenen Methoden wurden von der Regionalen Wissenschaftlichen Ethikkommission und der dänischen Datenschutzbehörde genehmigt. Die TMS-Methode umfasst drei Phasen: 1) Vorbereitung des Probanden, 2) Aufzeichnung des TMS und 3) Analyse der Ergebnisse. 1. Vorbereitung des Themas Beurteilen Sie die Krankengeschichte der Probanden und fragen Sie, ob das Subjekt Epilepsie, einen Herzschrittmacher oder irgendeine Art von metallischen Geräten / Implantaten im Körper hat, und für die weiblichen Probanden, ob sie schwanger ist. Unterrichten Sie das Fach ausführlich über die Prüfungen und bitten Sie um eine schriftliche Zustimmung. Informieren Sie das Subjekt über die Anwendung der Magnetstimulation auf die Kopfhaut und dass jede Untersuchung ungefähr 10 Minuten dauert. Erklären Sie, dass die Stimulation als Klickgeräusch zu hören ist und ein Muskelzucken hervorrufen soll und dass sich einige Reize leicht unangenehm anfühlen können. Erklären Sie, dass die Stimulation jederzeit ausgeschaltet werden kann, wenn sie vom Probanden signalisiert wird. Bitten Sie das Subjekt, eine Badekappe zu tragen. Reinigen Sie die Hand des Subjekts kontralateral zur untersuchten Hemisphäre. Platzieren Sie die aktive Aufnahmeelektrode über dem ersten dorsalen interossären (FDI) Muskel und die Referenzelektrode auf dem 2. Metacarpophalangealgelenk. Legen Sie eine Masseelektrode auf den Rücken der Hand. Schließen Sie die Aufnahme- und Masseelektroden an den Verstärker an. Weisen Sie das Subjekt an, während der Untersuchung wachsam, aber entspannt zu bleiben. 2. TMS-Aufzeichnung HINWEIS: Die folgende Beschreibung gilt für die spezifischen verwendeten Software und Instrumente (siehe Materialtabelle); Diese müssen für andere Hardware angepasst werden. Schalten Sie das TMS-Gerät ein. Starten Sie die halbautomatische Aufzeichnungssoftware über das Protokoll für TMS-Aufnahmen. Wählen Sie die Verstärkungs- und Gating-Optionen aus dem Menü aus (Tabelle 1). Klicken Sie auf OK , um fortzufahren. Wählen Sie den Protokoll-CSP aus den Hauptoptionen aus. Platzieren Sie die Spule etwa 4 cm links in der binaurikulären Linie vom Scheitelpunkt, wobei der Griff 45° auf die parasagittale Ebene zeigt, um die posterior-anteriore Strominduktion zu ermöglichen. Erhöhen Sie die Stimulusintensität manuell, indem Sie auf die Insert-Taste klicken, bis ein MEP erhalten wird. Verschieben Sie die Position der Spule leicht, während Sie die Abgeordneten des Europäischen Parlaments überwachen, um den Hotspot zu finden. Zeichnen Sie den Umriss der Spule auf eine Schwimmkappe, sobald sich der Hotspot befindet, um eine konstante Spulenpositionierung zu ermöglichen. Klicken Sie auf OK , um das automatisierte Stimulationsprotokoll zu starten.HINWEIS: Die Aufzeichnung wird automatisch fortgesetzt, beginnend mit der Bestimmung des RMT bei 200 μV. Weisen Sie das Subjekt an, eine komfortable Aktivierung des FDI-Muskels aufrechtzuerhalten, um die aktive motorische Schwelle (AMT) für eine Reaktion von 200 μV zu messen. Klicken Sie auf OK , um die Stilleperioden mit oder ohne Pause zwischen den 3 Gruppen von 10 Stimuli-Zyklen zu messen.HINWEIS: Für jede Gruppe von 10 Personen wird der Stimulus in Abständen von 0,2 von 0,8 auf 1,6 × RMT200 erhöht und dann in umgekehrter Reihenfolge wiederholt. Sagen Sie dem Subjekt, dass es sich nach dem letzten Reiz entspannen soll, und klicken Sie auf OK , um zum Hauptmenü zurückzukehren. Wählen Sie das Protokoll SICI aus den Hauptoptionen aus. Wählen Sie die geplanten ZU untersuchenden ISIs aus dem Menü SICI ISI-Optionen und die Anzahl der Stimuli an jedem ISI aus dem Menü Anzahl der Stimuli pro ISI aus, wenn die Standardwerte nicht verwendet werden. Wählen Sie die ASICI aus dem Menü.HINWEIS: Die Aufzeichnung wird automatisch fortgesetzt, beginnend mit der Bestimmung des RMT bei 200 μV und dann bei 1000 μV. Die SICI-Aufzeichnung beginnt automatisch nach der Bestimmung des RMT und dauert ca. 10 min. Der Testreiz ist auf RMT1000 und die Konditionierungsreize auf 70% des RMT200 festgelegt. Die folgenden ISIs werden in einer Pseudozufallsreihenfolge ausgewählt: 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5 und 7 ms. Test-alone-Stimuli werden nach jeweils drei gepaarten Stimuli gegeben. So wird jeder gepaarte Reiz 10 Mal abgegeben, was insgesamt 120 Stimuli ergibt. Stellen Sie sicher, dass die Spulenposition stabil ist, indem Sie während der Aufnahme den Umriss auf der Schwimmkappe, meP auf dem Bildschirm und Kontraktionen im Muskel beobachten. Wenn der Bildschirm nach Abschluss des Protokolls automatisch zu den Optionen des Hauptmenüs zurückkehrt, wählen Sie TSICIp aus dem Menü aus.HINWEIS: Die Aufzeichnung wird automatisch fortgesetzt, beginnend mit der Bestimmung des RMT bei 200 μV und dann der SICI-Aufzeichnung für ca. 10 min. RMT200 wird kontinuierlich verfolgt, indem der Stimulus um 1% maximale Stimulatorleistung (MSO) verringert wird, wenn die Reaktion mehr als 250 μV beträgt, und um 1% erhöht wird, wenn die Reaktion weniger als 160 μV beträgt. Die Test-Alone-Stimuli wechseln sich mit gepaarten Stimuli ab, und die gepaarten Stimuli werden mit pseudo-randomisierten ISIs geliefert: 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5 und 7 ms. Somit werden insgesamt 120 Stimuli abgegeben, 10 mal für jeden der 9 gepaarten Stimuli und Test-Alone-Stimuli nach jeweils drei gepaarten Stimuli. Nachdem der Bildschirm automatisch zu den Hauptmenüoptionen zurückkehrt, wenn das Protokoll abgeschlossen ist, klicken Sie auf Fertig stellen , es sei denn, es wird ein anderes Protokoll ausgeführt. Beenden Sie die Aufnahme, indem Sie auf die Schaltfläche Datei schließen und Daten speichern klicken. 3. TMS-Analysen Starten Sie die Analysesoftware, um die Analysen offline durchzuführen. Wählen Sie die Aufnahme aus, die analysiert werden soll, und klicken Sie auf die Schaltfläche OK . Wählen Sie im Menü TMS für die Analyse die Option TMS-MEM-Datei erstellen. Klicken Sie auf OK , um die MEM-Datei zu speichern. Klicken Sie im TMS-Menü auf die Option TMS MEM/MEF plotten, um die Aufnahme des einzelnen Probanden mit einer Gruppe gesunder Kontrollen zu vergleichen. Klicken Sie auf die 1. Option im Menü MEF-Dateiname . Klicken Sie dann auf die MEF-Datei, mit der der Vergleich aus der Liste der MEF-Dateien durchgeführt wird. Klicken Sie im Menü MEM-Dateiname auf die 1. Option. Klicken Sie dann aus der Liste der MEM-Dateien auf die MEM-Datei, mit der der Vergleich durchgeführt wird. Überlagern Sie die MEM- und MEF-Dateien mit verschiedenen Optionen von 95 %-Konfidenzintervallen, Standardabweichungen oder Standardfehlern.

Representative Results

Die folgenden Ergebnisse wurden bei einem gesunden Probanden erzielt. RMT für eine 200 μV (RMT200) oder eine 1000 μV (RMT1000) Peak-to-Peak-Reaktion wurden durch eine “4→2→1”-Tracking-Regel und eine logarithmische Regression wie zuvor beschrieben erkannt18. Der RMT200 betrug 52,1% MSO und der RMT1000 59,8% MSO. Alle TMS-Optionen mit gepaartem Impuls können in den Modi Amplitude, parallele Schwellenwertverfolgung und serielle Schwellenwertverfolgung bestimmt werden. Hier werden nur die Amplituden- und parallelen Schwellenwert-Tracking-Modi zusammengefasst. Dementsprechend können die ISIs, die Anzahl der Stimuli an jedem ISI und der Grad der Reizintensität für die Konditionierungsreize aus dem Menü ausgewählt werden. Hier beschreiben wir nur die Standardoptionen für diese. Abbildung 1 zeigt den Aufbau, einschließlich der Stimulation mit einer Achterspule, der Aufzeichnung mit Oberflächenelektroden, des Computers mit installierter Software, der TMS-Maschine, des Rauscheliminators zur Entfernung elektrischer Störungen von 50-60 Hz, des isolierten linearen bipolaren Konstantstromstimulators, des Elektromyographie-Verstärkers und eines Datenerfassungssystems. Abbildung 2 zeigt SICI als A-SICI (Abbildung 2A) und T-SICI parallel (Abbildung 2B), wie im Protokollabschnitt beschrieben. Abbildung 3 zeigt LICI als A-LICI (Abbildung 3A) und T-LICI parallel (Abbildung 3B). Für A-LICI bestimmt das Programm nach dem Auffinden des Hotspots den RMT1000 und setzt sowohl Test- als auch Konditionierungsreize auf diese Amplitude. Test-Alone-Stimuli werden wie jeder 4. Stimulus geliefert, und Konditionierungs- + Test-Stimuli in Intervallen von 50, 100, 150, 200, 250 und 300 ms werden pseudozufällig geliefert. An jedem ISI werden zehn Stimuli abgegeben. In ähnlicher Weise werden für T-LICI 10 gepaarte Impulse bei den gleichen 6 ISIs wie für A-LICI von 50 bis 300 ms geliefert, und die Schwellenwerte für RMT200 werden verfolgt, während der Konditionierungsreiz auf 120% des verfolgten RMT200 eingestellt ist. Abbildung 4 zeigt SICF als A-SICF (Abbildung 4A) und T-SICF parallel (Abbildung 4B). Für A-SICF ermittelt das Programm nach dem Auffinden des Hotspots RMT50 und RMT1000. Test-Stimuli werden dann auf RMT1000 und Konditionierungs-Stimuli auf 90% von RMT50 gesetzt. Der Bereich der ISIs reicht von 1 bis 4,9 x 0,3 ms. Test-Alone-Stimuli werden wie jeder 4. oder 5. Stimulus geliefert, und die 14 Konditionierungs- + Test-Stimuli werden in pseudozufälliger Reihenfolge geliefert. Was A-SICF betrifft, so wird T-SICF an 14 ISIs von 1 bis 4,9 ms gemessen, und der Schwellenwert wird mit 10 gepaarten Impulsen an jedem ISI verfolgt. Abbildung 5 zeigt ORKB als A-SAI (Abbildung 5A) und T-SAI parallel (Abbildung 5B). SAI-Protokolle beinhalten die Stimulation der somatosensorischen Afferenzen im Nerv und die Aufzeichnung der Auswirkungen auf den angeregten MEP ~ 20 ms später. Diese MEP-Latenz (‘N20’) ist wichtig für das Timing der Stimuli. Das Programm fordert den Benutzer auf, die Latenz aus einem Bereich (16-23 ms) auszuwählen oder anzugeben, wenn er sich außerhalb dieses Bereichs befindet. Zur Bestimmung der N20-Latenz kann ein konventionelles somatosensorisch evoziertes Potential durchgeführt oder alters- und größenkorrigierte Laborkontrollen verwendet werden. Für den A-SAI wird zunächst die elektrische Reizintensität für ein 1-mV zusammengesetztes Muskelaktionspotential bestimmt (EMT1000). Dann wird der Hotspot für die Magnetstimulation gefunden und RMT1000 bestimmt. Das Programm kombiniert dann magnetische und elektrische Reize mit ISIs von N20-2 bis N20+12 ms. Test-alone-Stimuli werden wie jeder 4. Stimulus angegeben, während die Konditionierungs- + Test-Stimuli in pseudozufälliger Reihenfolge angegeben werden. Für T-SAI ähnlich wie A-SAI wird zunächst EMT1000 bestimmt. Dann schaltet die Stimulation auf den magnetischen Reiz um, und der Hotspot wird auf die übliche Weise bestimmt. Das Programm ermittelt dann RMT200 auf ähnliche Weise wie die anderen Tracking-Protokolle. Darüber hinaus läuft das Programm dann direkt in die Tracking-SAI, wobei der ISI zwischen elektrischem Stimulus und magnetischem Testreiz in 1 ms Schritten von N20-2 auf N20 + 12 ms erhöht wird. Abbildung 6 zeigt LAI als A-LAI (Abbildung 6A) und T-LAI parallel (Abbildung 6B). Die LAI-Protokolle für die Aufzeichnung der afferenten Hemmung mit langen Intervallen sind die gleichen wie für SAI, mit der Ausnahme, dass das N20-Intervall nicht berücksichtigt wird und nicht eingegeben werden muss, da die Intervalle viel länger sind (200 bis 1000 ms, in 100 ms-Schritten). Abbildung 1: Das Setup. Das Setup umfasst die Stimulation mit einer Achterspule, die Aufzeichnung mit Oberflächenelektroden, den Computer mit installierter Software, die TMS-Maschine, den Rauschunterscheider zur Entfernung elektrischer Störungen von 50-60 Hz, den isolierten linearen bipolaren Konstantstromstimulator, den Elektromyographie-Verstärker und ein Datenerfassungssystem. Abkürzung: TMS = transkranielle Magnetstimulation. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen. Abbildung 2: A-SICI und T-SICI als Funktion der Interstimulusintervalle von 1 ms bis 7 ms. (A) A-SICI als Amplitude der konditionierten Reaktion als Prozentsatz der Kontrolle. (B) T-SICI, dargestellt als Schwellenwertänderungen (Hemmung in Prozent der Kontrolle). Abkürzungen: A-SICI = Amplitude der kurzintervalligen intraklinischen Hemmung; T-SICI = Schwellenänderungen der intraklinischen Hemmung in kurzen Intervallen; MEP = motorisch evoziertes Potential; RMT = Ruhemotorschwelle. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen. Abbildung 3: A-LICI und T-LICI, dargestellt als Funktion von Interstimulusintervallen von 1 ms bis 300 ms. (A) A-LICI als Amplitude der konditionierten Reaktion als Prozentsatz der Kontrolle. (B) T-LICI, dargestellt als Schwellenwertänderungen (Hemmung in Prozent der Kontrolle). Abkürzungen: A-SICI = Amplitude der kurzintervalligen intraklinischen Hemmung; T-SICI = Schwellenänderungen der intraklinischen Hemmung in kurzen Intervallen; MEP = motorisch evoziertes Potential; RMT = Ruhemotorschwelle. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen. Abbildung 4: A-SICF und T-SICF als Funktion von Interstimulusintervallen von 1 ms bis 4,9 ms. (A) A-SICF als Amplitude der konditionierten Reaktion als Prozentsatz der Kontrolle. (B) T-SICF, dargestellt als Schwellenwertänderungen (Hemmung als Prozentsatz der Kontrolle). Abkürzungen: A-SICF = Amplitude der kurzintervalligen intraklinischen Erleichterung; T-SICF = Schwellenwertänderungen in der intraklinischen Erleichterung in kurzen Intervallen; MEP = motorisch evoziertes Potential; RMT = Ruhemotorschwelle. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen. Abbildung 5: A-SAI und T-SAI, dargestellt als Funktion von Interstimulusintervallen von 20 ms bis 35 ms. (A) A-SAI, dargestellt als Amplitude der konditionierten Reaktion als Prozentsatz der Kontrolle. (B) T-SAI, dargestellt als Schwellenwertänderungen (Hemmung in Prozent der Kontrolle). Abkürzungen: A-SAI = Amplitude der afferenten Inhibition mit kurzer Latenz; T-SAI = Schwellenwertänderungen in der afferenten Hemmung mit kurzer Latenz; MEP = motorisch evoziertes Potential; RMT = Ruhemotorschwelle. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen. Abbildung 6: A-LAI und T-LAI, dargestellt als Funktion von Interstimulusintervallen von 200 ms bis 1000 ms. (A) A-LAI als Amplitude der konditionierten Reaktion als Prozentsatz der Kontrolle. (B) T-LAI, dargestellt als Schwellenwertänderungen (Hemmung als Prozentsatz der Kontrolle). Abkürzungen: A-LAI = Amplitude der afferenten Inhibition mit langer Latenz; T-LAI = Schwellenwertänderungen in der afferenten Hemmung mit langer Latenz; MEP = motorisch evoziertes Potential; RMT = Ruhemotorschwelle. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen. Tabelle 1: Die verfügbaren TMS-Protokolle in der Software. Abkürzungen: TMS = transkranielle Magnetstimulation; SICI = Kurzes Intervall intrakortikale Hemmung; SICF = Kurzes Intervall intraklinale Erleichterung; LICI = Long interval intracortical inhibition; SAI = Short Latency afferent inhibition; LAI = Long Latency afferent inhibition; μV = Mikrovolt. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.

Discussion

Die TMS-Messung, wie sie in der Aufzeichnungssoftware programmiert ist, ist ein hochautomatisiertes Verfahren. Besondere Aufmerksamkeit ist jedoch erforderlich, um zuverlässige Ergebnisse zu erhalten. In der Aufnahmephase ist es wichtig, eine konsistente MEP-Reaktion über den Hotspot sicherzustellen und dann die Spule während der gesamten Aufnahme in der gleichen Position relativ zum Schädel des Probanden zu halten. Da Vigilanz einen prominenten Einfluss auf die kortikale Erregbarkeit20 hat, ist besondere Sorgfalt erforderlich, um das Subjekt entspannt, aber wachsam zu halten.

Um das Thema wachsam zu halten, sollten regelmäßig kurze Fragen gestellt werden. Darüber hinaus sollte der Untersucher die Muskelkontraktionen im Auge behalten, um festzustellen, ob der Zielmuskel stimuliert wird. Darüber hinaus sollte der Prüfer den Bildschirm überwachen, um zu beobachten, ob die MEP-Amplitude oder die Schwellenwertänderungen eine Spulenverschiebung anzeigen, zusätzlich zur Überprüfung des Umrisses auf der Schwimmkappe. Wenn die Spule verschoben wurde, sollte der Benutzer versuchen, sie anhand der Zeichnung in Position zu bringen. Wenn dies fehlschlägt, sollte die Aufzeichnung neu gestartet werden. Der Einfluss der Spulenverschiebung wird in diesen Protokollen durch die pseudozufällige Ordnung der ISIs und durch die Abgabe eines Test-Alone-Stimulus nach jedem Satz von drei gepaarten Stimuli minimiert. Eine weitere Möglichkeit, die Position einer TMS-Spule in Echtzeit zu verfolgen, ist ein Neuronavigationssystem. Solche Systeme sind kommerziell verfügbar und wirksam; Die hohen Kosten begrenzen jedoch ihre Verwendung. Bitte beachten Sie, dass hier keine Daten zu Patienten mit ALS oder anderen neurodegenerativen Erkrankungen zur Verfügung gestellt werden. Bei diesen Patienten können zusätzliche Herausforderungen auftreten, wie z. B. niedrige Amplituden aufgrund des Verlustes peripherer Motoneuronen, spontane Aktivität und Unerregbarkeit.

Alle Protokolle in dieser Studie (Einzel- und Paarpuls) wurden mit einer Achterspule (Magstim, D70 Remote Coil) durchgeführt, die mit einem Bistim2-Modul verbunden war. Dies wurde getan, um eine vergleichbare Stärke des Magnetfeldes zwischen den Protokollen aufrechtzuerhalten, da der Stimulus beim Durchlaufen des Bistim-Moduls abgeschwächt wird. Das System wurde auf den Independent Bistim Triggering Modus eingestellt, der eine individuelle externe Triggerung der beiden Magstim 2002-Einheiten ermöglicht. Für Einzelpulsprotokolle wurde die Intensität einer der Einheiten auf 0% MSO eingestellt. Die Aufnahmen erfolgen über ein Aufzeichnungsprotokoll, das Teil eines Softwareprogramms ist. Für die anderen Arten von Magnetstimulatoren wird nur eine Einheit benötigt.

Eine Einschränkung der TMS-Methode ist die Variabilität. Frühere Studien zeigten, dass die interindividuelle Variabilität höher ist als die Intraday- oder Interday-Variabilität bei demselben Probanden19,21. Es sollte auf die Standardisierung der Methode und die Beseitigung möglicher technischer Fehler, die die Zuverlässigkeit beeinträchtigen können, geachtet werden. TMS kann nicht unter bestimmten Bedingungen wie Patienten mit einem Herzschrittmacher oder Epilepsie angewendet werden. Internationale Sicherheitsvorschriften sollten befolgt werden22. Darüber hinaus kann mit leichten Beschwerden gerechnet werden, insbesondere wenn eine kreisförmige Spule23 verwendet wird. Die Beschwerden sind jedoch oft minimal und müssen nicht zum Abbruch der Untersuchung führen.

Die in diesem Manuskript beschriebenen Methoden sind sowohl für Aufzeichnungen als auch für Analysen im Vergleich zu den bestehenden Methoden automatisiert. Auf diese Weise können die Aufzeichnungen von einem einzigen Bediener durchgeführt werden, und der Bediener muss nichts anderes stören, als die Spule an derselben Stelle zu halten. Jedes Protokoll wurde so konzipiert, dass es ~ 10 Minuten dauert, was es ermöglicht, mehrere Protokolle in einer Stunde auszuführen, die Zeit, die wahrscheinlich für ein Protokoll mit den vorhandenen manuellen Methoden benötigt wird. Die magnetischen Reize werden in dieser Studie alle 4 s abgegeben; Andere magnetische Geräte ermöglichen jedoch eine schnellere Stimulation, so dass die Aufzeichnungsdauer für jedes Protokoll auf weniger als 5 Minuten reduziert werden kann. Die hier beschriebene Software ermöglicht auch die Auswahl verschiedener ISIs, die Anzahl der Stimuli für jeden ISI und die Konditionierung des Stimulusniveaus. Ein großer Fortschritt der hier beschriebenen Methode ist eine Gating-Funktion, die automatisch Spuren entfernt, wenn das Subjekt nicht entspannt ist.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die hier beschriebenen Methoden unschätzbare Informationen liefern können, um die zugrunde liegenden Mechanismen mehrerer Erkrankungen des Gehirns, insbesondere neurodegenerativer Erkrankungen wie ALS, zu verstehen, und einen diagnostischen Wert haben können. Weitere Studien sind für verschiedene Patientenpopulationen und größere Gruppen notwendig, um den diagnostischen Wert konventioneller und threshold-tracking TMS-Maßnahmen zu bestimmen und ob diese Messungen tatsächlich als Biomarker für neurodegenerative Erkrankungen verwendet werden können. Studien, die TMS in verschiedenen Muskeln und sowohl oberen als auch unteren Extremitäten aufzeichnen, sind ebenfalls gerechtfertigt.

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Diese Studie wurde hauptsächlich durch die beiden Zuschüsse der Lundbeck Foundation (Förderkennzeichen R290-2018-751) und des Independent Research Fund Denmark (Förderkennzeichen: 9039-00272B) finanziell unterstützt.

Materials

50 Hz Noise Eliminator Digitimer Ltd Humbug
Analogue-to-Digital Converter National Instruments NI-6221
Recording program Digitimer Ltd (copyright University College London) QtracS.EXE
TMS recording protocol Digitimer Ltd (copyright QTMS Science) QTMSG-12 recording protocol
Disposable surface recording electrodes AMBU Ambu® BlueSensor NF
Figure-of-8 coil Magstim Co. Ltd, Whiteland, Wales, UK Magstim® D70 Remote Coil
Isolated EMG amplifier Digitimer Ltd D440
Isolated linear bipolar constant-current stimulator Digitimer Ltd DS5
TMS device Magstim Co. Ltd, Whiteland, Wales, UK Magstim® 2002 stimulators (2 MagStim units are required )
Analysis and plotting program Digitimer Ltd (copyright University College London) QtracP.EXE
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References

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Tankisi, H., Howells, J., Cengiz, B., Samusyte, G., Koltzenburg, M., Bostock, H. Conventional and Threshold-Tracking Transcranial Magnetic Stimulation Tests for Single-handed Operation. J. Vis. Exp. (174), e62787, doi:10.3791/62787 (2021).
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