Testes convencionais e de estimulação magnética transcraniana convencional e de rastreamento de limiares para operação sozinho
Summary
Apresentamos um conjunto de protocolos padronizados de estimulação magnética transcraniana de pulso único e pareado (TMS), com opções para medições convencionais de amplitude e rastreamento de limiares. Este programa pode controlar três tipos diferentes de estimuladores magnéticos e foi projetado para permitir que todos os testes sejam realizados convenientemente por um único operador.
Abstract
A maioria dos parâmetros de estimulação magnética transcraniana de pulso único (TMS) (por exemplo, limiar motor, função de resposta a estímulos, período de silêncio cortical) são usados para examinar a excitabilidade corticospinal. Os paradigmas TMS de pulso pareado (por exemplo, inibição intracortical de curto e longo intervalo (SICI/LICI), facilitação intracortical de curto intervalo (SICF) e inibição aferente de curto e longo prazo (SAI/LAI)) fornecem informações sobre redes inibitórias e facilitadoras intracorticais. Isso tem sido feito há muito tempo pelo método TMS convencional de medir mudanças no tamanho dos potenciais evocados pelo motor (MEPs) em resposta a estímulos de intensidade constante. Uma abordagem alternativa de rastreamento de limiares foi introduzida recentemente pela qual a intensidade de estímulo para uma amplitude de alvo é rastreada. A utilidade diagnóstica do SICI de rastreamento de limiares na esclerose lateral amiotrófica (ELA) tem sido demonstrada em estudos anteriores. No entanto, o TMS de rastreamento de limiares tem sido usado apenas em alguns centros, em parte devido à falta de software prontamente disponível, mas também talvez devido à incerteza sobre sua relação com as medições convencionais de TMS de pulso único e pareado.
Um conjunto de programas semiautom automáticos foi desenvolvido para facilitar o uso mais amplo de técnicas TMS de rastreamento de limiares e para permitir comparações diretas com medições convencionais de amplitude. Estes foram projetados para controlar três tipos de estimuladores magnéticos e permitir a gravação por um único operador dos protocolos TMS de pulso único e emparelhado comuns.
Este artigo mostra como gravar uma série de protocolos TMS de pulso único e emparelhado em assuntos saudáveis e analisar as gravações. Estes protocolos de TMS são rápidos e fáceis de executar e podem fornecer biomarcadores úteis em diferentes distúrbios neurológicos, particularmente doenças neurodegenerativas, como a ELA.
Introduction
A estimulação magnética transcraniana (TMS) do córtex motor é um método não invasivo para examinar a fisiologia cortical e a fisiopatologia de muitas condições neurológicas, incluindo doenças neurodegenerativas1. O córtex motor primário é estimulado usando pulsos TMS suprathreshold para produzir uma resposta motora no músculo alvo. Essa resposta é chamada de potencial evocado por motores (MEP). O TMS serve como uma ferramenta útil que interroga redes motoras corticais e potencialmente subcorticais2. TMS de pulso único podem avaliar reatividade cortical, limiar do motor de repouso (RMT), amplitude do MEP e período silencioso cortical (CSP)2. A inibição cortical pode ser sondada usando TMS de pulso pareado em intervalos interestimulosos (ISIs) de 2-3 ms (SICI) ou ~100 ms (LICI)3,4,5.
O SICI é mediado por ácido gama-aminobutírico (GABA)A e LICI por receptores GABAB, conforme indicado por sua farmacologia4,5. O circuito subjacente do SICF é mediado em parte pelos receptores de ácido glamórgico N-metil-D-aspartic (NMDA) 6,7. A amplitude do MEP é reduzida se a TMS for precedida por estimulação elétrica de um nervo sensorial periférico. Este efeito é chamado de inibição aferente e é conhecido como SAI quando o ISI é ~20-25 ms e LAI em ISIs mais longos de 200-1000 ms entre a estimulação elétrica do nervo periférico e o pulso único de TMS8,9,10. O SAI é modulado por atividade colinérgica11; no entanto, a LAI é significativamente subestudada, e os circuitos neurais subjacentes a este fenômeno não são claros 10.
As amplitudes de MEP são variáveis, e as estimativas de ponto final nos métodos convencionais de TMS (cTMS) geralmente utilizam médias aritméticas de 10 a 20 respostas evocadas com uma intensidade de estímulo fixo. Uma abordagem alternativa é o TMS de rastreamento de limiares, descrito pela primeira vez há mais de 20 anos12,13. Neste caso, a intensidade de estímulos sucessivos varia para alcançar uma resposta fixa de amplitude de metas. Técnicas convencionais e de rastreamento de limiares podem ser usadas com diferentes ISIs. Na primeira versão desta abordagem aplicada ao SICI, ou seja, “serial” de rastreamento de limiar (T-SICIs), um método de rastreamento semelhante foi usado para aquele empregado em testes de excitabilidade nervosa: o ‘limiar’ foi primeiro estimado em um intervalo interestimuloso (ISI) e depois rastreado serialmente em ISIs sucessivos. Este método tem sido amplamente utilizado por um grupo e defendido como um potencial biomarcador para a ELA devido à sua alta utilidade diagnóstica14,15,16,17. No entanto, seus achados ainda não foram confirmados por qualquer outro grupo de pesquisa14,15,16,17.
A abordagem serial é eficiente quando os limiares de referência são estáveis, como nos nervos periféricos. No entanto, quando os limiares flutuam amplamente, como é o caso da excitabilidade corticospinal, o rastreamento serial tem a desvantagem de distorcer seriamente a dependência do ISI do SICI18. Portanto, um paradigma alternativo de rastreamento de limiares “paralelos” pode ser mais apropriado para OICI (T-SICIp)18,19 e outros protocolos de pulso pareado, nos quais os limiares são estimados independentemente, em paralelo, para diferentes ISIs.
Apesar de sua promessa, os métodos TMS existentes ainda não foram aceitos em clínicas como testes diagnósticos confiáveis ou biomarcadores em ensaios clínicos. Isso pode ser devido a várias limitações dos métodos TMS existentes, como consumo de tempo, demanda por operação manual e baixa reprodutibilidade. Para ajudar a superar essas limitações, este artigo descreve um conjunto de protocolos TMS automatizados, rápidos, únicos e emparelhados recentemente desenvolvidos, projetados para operação individual e para permitir a comparação entre abordagens convencionais e de rastreamento de limiares paralelos.
O equipamento utilizado aqui inclui uma máquina TMS, um estimulador linear linear de corrente constante, um eliminador de ruído para remover interferência elétrica de 50-60 Hz, um amplificador de eletromografia e um sistema de aquisição de dados. O software é versátil o suficiente para operar com outros amplificadores, estimuladores e condições de gravação.
Protocol
Representative Results
Discussion
A medição TMS, como programado no software de gravação, é um procedimento altamente automatizado. No entanto, é necessária uma atenção especial para obter resultados confiáveis. Na fase de gravação, é importante garantir uma resposta consistente do MEP sobre o hotspot e, em seguida, manter a bobina na mesma posição em relação ao crânio do sujeito durante toda a gravação. Como a vigilância tem uma influência proeminente na excitabilidade cortical20, é necessário um cuidado especial para manter o assunto relaxado, mas alerta.
Para manter o assunto alerta, perguntas curtas devem ser colocadas regularmente. Além disso, o examinador deve ficar de olho nas contrações musculares para verificar se o músculo alvo está sendo estimulado. Além disso, o examinador deve monitorar a tela para observar se a amplitude do MEP ou as alterações de limiar estão indicando qualquer deslocamento da bobina, além de verificar o contorno na tampa de natação. Se a bobina tiver sido deslocada, o usuário deve tentar substituí-la na posição usando o desenho. Se isso falhar, a gravação deve ser reiniciada. A influência do deslocamento da bobina é minimizada nesses protocolos pela ordem pseudorandom dos ISIs e dando um estímulo sozinho após cada conjunto de três estímulos emparelhados. Outra maneira de permitir que a posição de uma bobina TMS seja rastreada em tempo real é por um sistema de neuronavigção. Tais sistemas são comercialmente disponíveis e eficazes; no entanto, o alto custo limita seu uso. Por favor, note que nenhum dado é fornecido aqui em pacientes com ELA ou outros distúrbios neurodegenerativos. Podem surgir desafios adicionais nesses pacientes, como baixa amplitude devido à perda de neurônio motor periférico, atividade espontânea e inexcitabilidade.
Todos os protocolos deste estudo (pulso único e emparelhado) foram realizados com uma bobina figura de oito (Magstim, bobina remota D70) conectada a um Módulo Bistim2 . Isso foi feito para manter uma força comparável do campo magnético entre os protocolos, pois o estímulo é atenuado ao passar pelo módulo Bistim. O sistema foi definido para o modo Independente bistim triggering permitindo o acionamento externo individual das duas unidades Magstim 2002 . Para protocolos de pulso único, a intensidade de uma das unidades foi definida para 0% de MSO. As gravações são feitas usando um protocolo de gravação, que faz parte de um programa de software. Para os outros tipos de estimuladores magnéticos, apenas uma unidade é necessária.
Uma limitação do método TMS é a variabilidade. Estudos anteriores mostraram que a variabilidade inter-individual é maior do que a variabilidade intradiária ou interdiária no mesmo assunto19,21. Deve-se prestar atenção à padronização do método e eliminar possíveis erros técnicos que possam afetar a confiabilidade. TMS não pode ser usado em certas condições, como pacientes com marca-passo ou epilepsia. As regras internacionais de segurança devem ser seguidas22. Além disso, pode-se esperar um leve desconforto, particularmente se uma bobina circular23 for usada. No entanto, o desconforto muitas vezes é mínimo e não precisa causar a interrupção do exame.
Os métodos descritos neste manuscrito são automatizados tanto para gravações quanto para análises em comparação com os métodos existentes. Isso permite que as gravações sejam realizadas por um único operador, e o operador não precisa interferir em nada além de manter a bobina no mesmo lugar. Cada protocolo foi projetado para levar ~10 min, o que torna possível executar vários protocolos em uma hora, o tempo que provavelmente levará para um protocolo com os métodos manuais existentes. Os estímulos magnéticos são fornecidos a cada 4 s neste estudo; no entanto, outros dispositivos magnéticos permitem uma estimulação mais rápida, permitindo que a duração do registro de cada protocolo seja reduzida para menos de 5 minutos. O software descrito aqui também permite a seleção de diferentes ISIs, números de estímulos para cada ISI e nível de estímulo de condicionamento. Um grande avanço do método descrito aqui é uma função de gengating, que remove automaticamente traços quando o assunto não está relaxado.
Em conclusão, os métodos descritos aqui podem fornecer informações inestimáveis para entender os mecanismos subjacentes de vários distúrbios cerebrais, particularmente distúrbios neurodegenerativos, como a ELA, e podem ter valor diagnóstico. Outros estudos são necessários para que diferentes populações de pacientes e grupos maiores determinem o valor diagnóstico das medidas convencionais e de rastreamento de limiares de TMS, e se essas medidas podem de fato ser usadas como biomarcadores para distúrbios neurodegenerativos. Estudos que registram TMS em diferentes músculos e extremidades superiores e inferiores também são justificados.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Este estudo foi apoiado financeiramente principalmente pelas duas bolsas da Lundbeck Foundation (Número de Subvenção R290-2018-751) e do Independent Research Fund Dinamarca (Número de subvenção: 9039-00272B).
Materials
| 50 Hz Noise Eliminator | Digitimer Ltd | Humbug | |
| Analogue-to-Digital Converter | National Instruments | NI-6221 | |
| Recording program | Digitimer Ltd (copyright University College London) | QtracS.EXE | |
| TMS recording protocol | Digitimer Ltd (copyright QTMS Science) | QTMSG-12 recording protocol | |
| Disposable surface recording electrodes | AMBU | Ambu® BlueSensor NF | |
| Figure-of-8 coil | Magstim Co. Ltd, Whiteland, Wales, UK | Magstim® D70 Remote Coil | |
| Isolated EMG amplifier | Digitimer Ltd | D440 | |
| Isolated linear bipolar constant-current stimulator | Digitimer Ltd | DS5 | |
| TMS device | Magstim Co. Ltd, Whiteland, Wales, UK | Magstim® 2002 stimulators (2 MagStim units are required ) | |
| Analysis and plotting program | Digitimer Ltd (copyright University College London) | QtracP.EXE |
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