Хронический стресс сдвиги Усилия связанных Выбор Поведение в Y-Лабиринт Барьерная задача у мышей

Расстройства настроения, такие как депрессия и тревога, широко распространены в современном обществе. Десятилетия работы постоянно искали улучшенное лечение и соответствующие модели грызунов для изучения этих сложных расстройств¹. Хронический стресс является фактором, способствующим расстройства настроения, как депрессия². Таким образом, хронические парадигмы стресса, такие как хронический стресс социального поражения (SDS) и хроническое введения кортикостерона (CORT) были разработаны у мышей мужского пола и в настоящее время широко используются для оценки нейробиологических и поведенческих эффектов хронического воздействия стресса. Наиболее широко используемые поведенческие тесты для оценки хронических эффектов стресса включают в себя задачи, связанные с поведением избегания, такие как повышенный плюс лабиринт, открытое поле, и новизна подавлены кормления, или с антидепрессантом эффективности, такие как принудительный тест плавать. Тем не менее, такое поведение у грызунов, возможно, не хватает лица и, что более важно, прогностической достоверности и трансляционной значимости для человеческих расстройств, таких как депрессия.

Популярная парадигма хронического стресса, хронический непредсказуемый мягкий стресс (CUMS), была проверена широко с использованием поведения, такие как предпочтение сахарозы³. CUMS снижает предпочтение 1% раствора сахарозы по сравнению с водой и исторически интерпретируется как поведение, связанное с^{ангедонией 4,,5}. Тем не менее, это снижение предпочтений сахарозы не наблюдается у людей с серьезным депрессивным^{расстройством 6,7}. Кроме того, предпочтение сахарозы не позволяет изучить усилие мотивации вознаграждения.

В последнее время некоторые исследования сместили акцент на другие виды поведения, связанные с мотивацией и^{вознаграждением 8,,9}. Эти задачи имеют многообещающую трансляционной ценности, поскольку относительно аналогичные оценки поведения могут проводиться как у людей, так и у грызунов. Здесь мы описываем парадигмы CORT и SDS и их влияние в поведенческой задаче барьера Y-лабиринта, которая измеряет мотивацию для оказания помощи за вознаграждение. Затем мы обсуждаем новую парадигму хронического стресса, которую мы разработали, хронический недискриминационный социальный стресс поражения (CNSDS), который эффективен как у мышей мужского, так и женского пола.

Хроническое введения кортикостерона (КОРТ) является парадигмой, предназначенной для имитации хронического стресса без фактического воздействия стресса. Активация гипоталамус-гипофиза надпочечников оси стрессом приводит к эндогенной высвобождение надпочечников стероидного^{кортизола у людей 10,11,12} и кортикостерона у^{мышей 13,14}. Доставка кортикостерона через питьевую воду взрослых мышей мужского пола, по крайней мере 4 недели приводит к неадаптивной поведенческой реакции в избежании задач, таких как открытое поле, повышенный плюс лабиринт,^{и новизна подавлены кормления 10,11,12,13,14,15,16}. Интересно, что CORT также влияет на вознаграждение обработки в^{инструментальных задач 16,17,18,19}. Парадигма CORT, описанная здесь, производит последовательную концентрацию сыворотки ниже 100 нг/мл КОРТ, что более чем в пять раз меньше, чем у тех, которые производятся острым стрессором, таким как принудительный^{заплыв 15}. Поэтому хроническое администрирование КОРТ вряд ли вызовет гиперкортизолемию. Хотя хронический CORT эффективен только у^{мышей-мужчин 20,}мы недавно продемонстрировали, что он производит надежный сдвиг в усилии реагирования в Y-лабиринт барьер^{задачи 21}. К нашим знаниям, это было одно из первых исследований для изучения влияния хронической нагрузки на усилия, связанные с выбором поведения у мышей мужского^{пола 21}. Одно из предыдущих исследований впервые продемонстрировало влияние острой сдержанности стресс на усилия на основе принятия решений на^{крысах 22}. В поведении, связанном с выбором, животное решает либо приложить усилия для получения вознаграждения высокой стоимости, либо принять более низкую стоимость вознаграждения, которое является более свободно доступным. В людях, усилие-расходы для задачи вознаграждения (EEfRT), компьютерная игра превратилась для того чтобы быть аналогом к усилиям-родственным задачам выбора в^{мышах 23}. Депрессия приводит к неадаптивным реакциям в EEfRT (снижение вероятности выбора сложных задач для высокой стоимости награды). Поэтому задачи, связанные с выбором грызунов, особенно интересны из-за их трансляционной значимости.

Хронический социальный стресс поражения (SDS) является одним из наиболее широко используемых доклинтических моделей стресса у мышей мужского пола. Это 10-дневный протокол, где большой, агрессивный отставной заводчик CD-1 самцы атакуют экспериментальных мышей, как правило, C57BL/6J, в 5 мин ежедневных^{сессий 24}. Это производит надежный неадаптивный поведенческий фенотип в подмножестве экспериментальных мышей. Тест на социальное взаимодействие используется для стратификации мышей в устойчивые или восприимчивые популяции к поражению стресса, и несколько исследований использовали эту уникальную характеристику SDS для зондирования молекулярных и нейронных механизмов цепи, лежащих в основе зависимости от стресса и восприимчивости. Здесь мы описываем детали парадигмы CORT и ее реализации для Y-лабиринт барьер поведенческой задачи. Мы также обсуждаем эффекты SDS в Y-лабиринт барьерной задачи. Y-лабиринт барьер задача основана на T-лабиринт барьер задачи, которая используется в первую очередь у крыс для измерения мотивации тратить усилия для высоких или низких наград, присутствующих в двух руках^{лабиринт 8,9,25}. Эта задача также была реализована для изучения усилий реагирования у мышей вводят кофеин или допамин антагонистов у мышей²⁶. Грызуны могут либо тратить больше усилий, поднимаясь барьеры постепенно увеличивающейся высоты в одной руке лабиринта для более высокой стоимости вознаграждения, как правило, 4 награды гранулы, или тратить значительно меньше усилий в другой руке лабиринта, чтобы получить только 2 награды^{гранулы 9}. 10-дневные парадигмы социального поражения производят надежный неадаптивный фенотип у восприимчивых мышей, который длится около 30 дней, поэтому мы изменили Y-лабиринт барьер задачи более быстрого обучения и тестирования животных, с тем чтобы завершить все эксперименты в течение этого 30-дневного^{таймфрейма 24}. Таким образом, здесь мы также подробно Y-лабиринт барьер поведенческих задач протокол, содержащий сжатые учебные занятия и одного барьера тестовых сессий для измерения мотивации тратить усилия на вознаграждение в хронических стресс-открытых мышей.

К сожалению, как хронический кортикостерон, так и хронический социальный стресс поражения были разработаны у мышей мужского пола и менее эффективны у самок мышей. Это очень проблематично, как женщины чаще, чем мужчины, чтобы быть диагностированы с расстройствами настроения, такими как депрессия¹. Умные адаптации к SDS позволили использовать у самок мышей, но требуют сложных операций или^{утомительного сбора мочи 26,27}. Недавно мы описали простую модификацию парадигмы SDS, называемую хроническим недискриминационным социальным стрессом поражения (CNSDS). ЦНСДС позволяет восприимчивым и устойчивым стратификации как экспериментальных мышей мужского, так и женского пола²⁸. Как женщины, так и мужчины восприимчивых мышей подвергаются ЦНСДS показывают увеличение избегания расхвестью оружия в повышенных плюс лабиринт и центра в открытом поле и дисплей повышенной задержки есть в новизне подавлены кормления. CNSDS также является более эффективным, чем другие изменения в SDS, так как оба пола объединены в поражении сессий. Это приводит к увеличению урожайности экспериментальных мышей без связанного с этим увеличения времени и усилий, необходимых для завершения протокола. Поэтому мы заверходим эту рукопись углубленным изложением этой недавно разработанной парадигмы хронического стресса.