Chronischer Stress verschiebt aufwandsbezogenes Wahlverhalten in einer Y-Maze Barriere-Aufgabe bei Mäusen

Stimmungsstörungen wie Depressionen und Angstzustände sind in der heutigen Gesellschaft weit verbreitet. Jahrzehntelange Arbeit hat kontinuierlich nach verbesserten Behandlungen und relevanten Nagetiermodellen gesucht, um diese komplexen Erkrankungen zu untersuchen¹. Chronischer Stress ist ein Faktor für affektive Störungen wie Depression². Daher wurden chronische Stressparadigmen wie chronischer sozialer Niederlagenstress (SDS) und chronische Corticosteron-Administration (CORT) bei männlichen Mäusen entwickelt und sind heute weit verbreitet, um die neurobiologischen und verhaltensbedingten Auswirkungen chronischer Stressexposition zu bewerten. Die am häufigsten verwendeten Verhaltenstests zur Bewertung chronischer Stresseffekte umfassen Aufgaben im Zusammenhang mit Deminsivierungsverhalten, wie z. B. erhöhtes Plus-Labyrinth, offenes Feld und neuheitsunterdrückte Fütterung oder mit antidepressiver Wirksamkeit, wie z. B. erzwungener Schwimmtest. Allerdings fehlt es diesen Verhaltensweisen bei Nagetieren wohl an Gesichts- und, was noch wichtiger ist, an prädiktiver Gültigkeit und translationaler Relevanz für menschliche Störungen wie Depressionen.

Ein beliebtes chronisches Stressparadigma, chronisch unvorhersehbarer milder Stress (CUMS), wurde ausgiebig mit Verhaltensweisen wie Saccharosepräferenz³validiert. CUMS reduziert die Präferenz für eine 1% Saccharoselösung im Vergleich zu Wasser und wird historisch als Anhedonia-bezogenes Verhalten^{interpretiert 4,5}. Jedoch, Diese Verringerung der Saccharose-Präferenz wird nicht bei Menschen mit schweren depressiven Störung beobachtet^6,7. Darüber hinaus erlaubt Saccharose-Präferenz nicht für das Studium der mühsamen Belohnung Motivation.

Kürzlich hat einige Forschung den Fokus auf andere Verhaltensweisen im Zusammenhang mit Motivation und Belohnung^8,9verschoben. Diese Aufgaben haben einen vielversprechenden Translationswert, da relativ ähnliche Verhaltensbeurteilungen sowohl bei Menschen als auch bei Nagetieren durchgeführt werden können. Hier beschreiben wir die CORT- und SDS-Paradigmen und ihre Auswirkungen in einer Y-Maze-Barriere-Verhaltensaufgabe, die die Motivation misst, sich um Belohnung zu bemühen. Wir diskutieren dann ein neues chronisches Stressparadigma, das wir entwickelt haben, chronische nantizipierten sozialen Niederlagenstress (CNSDS), das sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Mäusen wirksam ist.

Chronische Corticosteron-Administration (CORT) ist ein Paradigma entwickelt, um chronischen Stress ohne tatsächliche Stress-Exposition zu imitieren. Die Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse durch Stress führt zur endogenen Freisetzung des Nebennierensteroids Cortisol beim Menschen^10,11,12 und Corticosteron bei Mäusen^13,14. Die Lieferung von Corticosteron durch das Trinkwasser von erwachsenen männlichen Mäusen für mindestens 4 Wochen führt zu maladaptiven Verhaltensreaktionen bei Vermeidungsaufgaben wie offenem Feld, erhöhtem Plus-Labyrinth und Neuheit unterdrücktFütterung^{10,11,12,13,14,15,16}. Interessanterweise wirkt sich CORT auch auf die Belohnungsverarbeitung bei instrumentalen Aufgaben^16,17,18,19aus. Das hier beschriebene CORT-Paradigma erzeugt eine konsistente Serumkonzentration von unter 100 ng/ml CORT, was mehr als fünfmal geringer ist als die von einem akuten Stressor wie Erzwungenschwimmen¹⁵erzeugte. Daher ist es unwahrscheinlich, dass die chronische CORT-Verabreichung hypercortisolemia verursacht. Während chronische CORT ist nur bei männlichen Mäusen^{wirksam 20}, wir vor kurzem gezeigt, dass es eine robuste Verschiebung in der mühsamen Reaktion in der Y-Maze Barriere Aufgabe^{produziert 21}. Unserer Kenntnis nach war dies eine der ersten Studien, die die Auswirkungen von chronischem Stress auf ein anstrengungsbedingtes Wahlverhalten bei männlichen Mäusen untersuchte²¹. Eine frühere Studie zeigte zunächst die Auswirkungen akuter Zurückhaltungsstress auf die aufwandsorientierte Entscheidungsfindung bei Ratten²². In aufwandsbezogenen Wahlverhalten entscheidet sich ein Tier, entweder Anstrengungen für eine hochwertige Belohnung zu unternehmen oder eine Belohnung mit geringerem Wert anzunehmen, die freier verfügbar ist. Beim Menschen ist der Aufwand für Belohnungen Aufgabe (EEfRT), ist ein Computerspiel entwickelt, um analog zu aufwandsbezogenen Auswahlaufgaben bei Mäusen²³. Depression führt zu fehladaptiven Reaktionen in EEfRT (verringerte Wahrscheinlichkeit, schwierige Aufgaben für hochwertige Belohnungen zu wählen). Daher sind aufwandsbezogene Auswahlaufgaben bei Nagetieren aufgrund ihrer translationalen Relevanz besonders interessant.

Chronischer sozialer Niederlagenstress (SDS) ist eines der am weitesten verbreiteten präklinischen Stressmodelle bei männlichen Mäusen. Es ist ein 10-Tage-Protokoll, in dem große, aggressive pensionierte Züchter CD-1 Männchen experimentelle Mäuse angreifen, in der Regel C57BL/6J, in 5 min täglichen Sitzungen²⁴. Dies führt zu einem robusten maladaptiven Verhaltensphänotyp in einer Teilmenge von experimentellen Mäusen. Ein sozialer Interaktionstest wird verwendet, um Mäuse in widerstandsfähige oder anfällige Populationen für den Verluststress zu schichten, und mehrere Studien haben diese einzigartige Eigenschaft von SDS verwendet, um die molekularen und neuronalen Schaltkreismechanismen zu untersuchen, die der Stressabhängigkeit und -anfälligkeit zugrunde liegen. Hier beschreiben wir die Details des CORT-Paradigmas und dessen Implementierung für die Y-Maze-Barriere-Verhaltensaufgabe. Wir diskutieren auch SDS-Effekte in der Y-Maze Barriere-Aufgabe. Die Y-Maze Barriere Aufgabe basiert auf der T-Maze Barriere Aufgabe, die in erster Linie in Ratten verwendet wird, um Motivation zu messen, um Anstrengungen für hohe oder niedrige Belohnungen in den beiden Armen des^{Labyrinths 8,9,25}zu verbrauchen. Diese Aufgabe wurde auch implementiert, um mühsame Reaktion bei Mäusen verabreicht Koffein oder Dopamin-Antagonisten bei Mäusen²⁶zu studieren. Nagetiere können entweder größere Anstrengungen aufwenden, indem sie Barrieren von fortschreitender Höhe in einem Arm des Labyrinths für einen höheren Belohnungswert erklimmen, in der Regel 4 Belohnungpellets, oder deutlich weniger Aufwand im anderen Arm des Labyrinths aufwenden, um nur 2 Belohnungpellets zu erhalten⁹. 10-Tage-Paradigmen der sozialen Niederlage produzieren einen robusten maladaptiven Phänotyp bei anfälligen Mäusen, der etwa 30 Tage dauert, also haben wir die Y-Maze-Barriereaufgabe modifiziert, um Tiere schneller auszubilden und zu testen, um alle Experimente innerhalb dieses 30-Tage-Zeitrahmens²⁴abzuschließen. Daher beschreiben wir hier auch ein Y-Maze-Barriere-Verhaltens-Task-Protokoll, das verdichtete Trainingseinheiten und Einzelbarriere-Testsitzungen enthält, um die Motivation zu messen, um Anstrengungen zur Belohnung bei chronisch stressexponierten Mäusen zu verschwenden.

Leider wurden sowohl chronisches Corticosteron als auch chronischer sozialer Niederlagenstress bei männlichen Mäusen entwickelt und sind bei weiblichen Mäusen weniger wirksam. Dies ist sehr problematisch, da Frauen eher als Männer mit affemoodten Störungen wie Depression diagnostiziert werden¹. Clevere Anpassungen an SDS haben den Einsatz bei weiblichen Mäusen erlaubt, erfordern aber schwierige Operationen oder mühsame Urinsammlung^26,27. Wir haben vor kurzem eine einfache Änderung des SDS-Paradigmas beschrieben, die als chronischer nichtdiskriminierender sozialer Niederlagenstress (CNSDS) bezeichnet wird. CNSDS ermöglicht anfällige und belastbare Schichtung sowohl von experimentellen männlichen als auch weiblichen Mäusen²⁸. Sowohl weibliche als auch männliche anfällige Mäuse, die CNSDS ausgesetzt sind, zeigen eine erhöhte Vermeidung offener Arme im Hoch-Plus-Labyrinth und des Zentrums im offenen Feld und zeigen eine erhöhte Latenz, um bei neuheitunterdrückter Fütterung zu essen. CNSDS ist auch effizienter als andere Modifikationen an SDS, da beide Geschlechter in Niederlagensitzungen kombiniert werden. Dies führt zu einer erhöhten Ausbeute von Versuchsmäusen ohne damit verbundene Erhöhung der Zeit und des Aufwands, die erforderlich ist, um das Protokoll abzuschließen. Daher schließen wir dieses Manuskript mit einer ausführlichen Darstellung dieses kürzlich entwickelten chronischen Stressparadigmas ab.