Le stress chronique change le comportement de choix lié à l’effort dans une tâche de barrière de Y-Maze chez les souris

Les troubles de l’humeur tels que la dépression et l’anxiété sont très répandus dans la société d’aujourd’hui. Des décennies de travail n’ont cessé de rechercher des traitements améliorés et des modèles de rongeurs pertinents pour étudier ces troubles complexes¹. Le stress chronique est un facteur contributif pour les troubles de l’humeur comme la dépression². Par conséquent, des paradigmes de stress chronique tels que le stress chronique de défaite sociale (SDS) et l’administration chronique de corticostérone (CORT) ont été développés chez les souris mâles et sont maintenant largement utilisés pour évaluer les effets neurobiologiques et comportementaux de l’exposition chronique au stress. Les tests comportementaux les plus largement utilisés pour évaluer les effets du stress chronique comprennent les tâches associées au comportement d’évitement, tels que le labyrinthe élevé plus, champ ouvert, et la nouveauté supprimé l’alimentation, ou avec l’efficacité antidépresseur, tels que le test de natation forcée. Cependant, ces comportements chez les rongeurs manquent sans doute de visage et, plus important encore, de validité prédictive et de pertinence translationnelle pour les troubles humains tels que la dépression.

Un paradigme populaire de stress chronique, le stress léger chronique imprévisible (CUMS), a été largement validé en utilisant des comportements tels que la préférence de saccharose³. CUMS réduit la préférence pour une solution de saccharose de 1% par rapport à l’eau et est historiquement interprété comme un comportement lié à l’anhédonie^4,5. Cependant, cette réduction de la préférence de saccharose n’est pas observée chez les humains présentant le désordre dépressif majeur^6,7. En outre, la préférence de saccharose ne permet pas l’étude de la motivation de récompense effortful.

Récemment, certaines recherches se sont tournées vers d’autres comportements associés à la motivation et à la récompense^8,9. Ces tâches ont une valeur translationnelle prometteuse parce que des évaluations de comportement relativement similaires peuvent être effectuées chez les humains et les rongeurs. Ici, nous décrivons les paradigmes CORT et SDS et leurs effets dans une tâche comportementale de barrière de Y-maze qui mesure la motivation pour exercer l’effort pour la récompense. Nous discutons ensuite d’un nouveau paradigme de stress chronique que nous avons développé, chronique non discriminatoire stress de défaite sociale (CNSDS), qui est efficace chez les souris mâles et femelles.

L’administration chronique de corticostérone (CORT) est un paradigme conçu pour imiter le stress chronique sans expositions réelles au stress. L’activation de l’axe hypothalamus-pituitaire-surrénale par le stress entraîne la libération endogène du cortisol stéroïde surrénale chez l’homme^10,11,12 et la corticostérone chez les souris^13,14. La livraison de corticostérone par l’eau potable des souris mâles adultes pendant au moins 4 semaines entraîne des réponses comportementales inadaptées dans des tâches d’évitement telles que le champ ouvert, le labyrinthe élevé plus, et la nouveauté supprimée alimentation^{10,11,12,13,14,15,16}. Fait intéressant, CORT affecte également le traitement des récompenses dans les tâches instrumentales^16,17,18,19. Le paradigme CORT décrit ici produit une concentration sérique constante de moins de 100 ng/mL CORT, qui est plus de cinq fois moins que celle produite par un facteur de stress aigu comme la natation forcée¹⁵. Par conséquent, l’administration chronique de CORT est peu susceptible de causer l’hypercortisolemia. Alors que la CORT chronique n’est efficace que chez les souris mâles²⁰, nous avons récemment démontré qu’il produit un changement robuste dans la réponse effortful dans la tâche de barrière Y-maze²¹. À notre connaissance, ce fut l’une des premières études à examiner les effets du stress chronique sur un comportement de choix lié à l’effort chez les souris mâles²¹. Une étude précédente a d’abord démontré l’impact du stress de contrainte aigu sur la prise de décision basée sur l’effort chez les rats²². Dans les comportements de choix liés à l’effort, un animal choisit soit d’exercer des efforts pour une récompense de grande valeur ou d’accepter une récompense de moindre valeur qui est plus librement disponible. Chez l’homme, l’effort-dépense pour la tâche de récompenses (EEfRT), est un jeu d’ordinateur développé pour être analogue aux tâches de choix liées à l’effort chez les souris²³. La dépression entraîne des réponses inadaptées dans l’EEfRT (diminution de la probabilité de choisir des tâches difficiles pour des récompenses de grande valeur). Par conséquent, les tâches de choix liées à l’effort chez les rongeurs sont particulièrement intéressantes en raison de leur pertinence translationnelle.

Le stress de défaite sociale chronique (SDS) est l’un des modèles de stress préclinique les plus largement utilisés chez les souris mâles. Il s’agit d’un protocole de 10 jours où les grands mâles agressifs de l’éleveur à la retraite CD-1 attaquent des souris expérimentales, généralement C57BL/6J, en 5 min par jour²⁴. Ceci produit un phénotype comportemental inadapté robuste dans un sous-ensemble de souris expérimentales. Un test d’interaction sociale est utilisé pour stratifier les souris en populations résilientes ou sensibles au stress de défaite, et plusieurs études ont utilisé cette caractéristique unique de SDS pour sonder les mécanismes de circuit moléculaire et neuronal sous-jacents à la dépendance et à la susceptibilité au stress. Ici, nous décrivons les détails du paradigme CORT et sa mise en œuvre pour la tâche comportementale barrière Y-maze. Nous discutons également des effets de SDS dans la tâche de barrière de Y-maze. La tâche de barrière Y-maze est basée sur la tâche de barrière de labyrinthe de T, qui est employée principalement dans les rats pour mesurer la motivation pour dépenser l’effort pour des récompenses élevées ou basses présentes dans les deux bras du labyrinthe^8,9,25. Cette tâche a également été mise en œuvre pour étudier la réponse effortful chez les souris administrées caféine ou antagonistes de la dopamine chez les souris²⁶. Les rongeurs peuvent soit dépenser plus d’efforts en escaladant des barrières de plus en plus grande hauteur dans un bras du labyrinthe pour une valeur de récompense plus élevée, généralement 4 pellets de récompense, ou dépenser beaucoup moins d’effort dans l’autre bras du labyrinthe pour recevoir seulement 2 pellets de récompense⁹. Les paradigmes de défaite sociale de 10 jours produisent un phénotype inadapté robuste chez les souris sensibles qui dure environ 30 jours, ainsi nous avons modifié la tâche de barrière de Y-maze pour former plus rapidement et tester des animaux afin de compléter toutes les expériences dans ce délai de 30 jours²⁴. Par conséquent, ici nous détaillons également un protocole de tâche comportementale de barrière de Y-maze contenant des sessions de formation condensées et des sessions d’essai de barrière simple pour mesurer la motivation pour dépenser l’effort pour la récompense dans les souris chroniques exposées au stress.

Malheureusement, la corticostérone chronique et le stress chronique de défaite sociale ont été développés chez les souris mâles et sont moins efficaces chez les souris femelles. C’est très problématique car les femmes sont plus susceptibles que les hommes d’être diagnostiqués avec des troubles de l’humeur tels que la dépression¹. Les adaptations intelligentes à SDS ont permis l’utilisation chez les souris femelles mais exigent des chirurgies difficiles ou la collecte d’urine fastidieuse^26,27. Nous avons récemment décrit une simple modification du paradigme de la SDD, appelée stress chronique non discriminatoire de défaite sociale (CNSDS). Le CNSDS permet une stratification sensible et résiliente des souris mâles et femelles expérimentales²⁸. Les souris sensibles femelles et mâles exposées au CNSDS montrent une évitement accru des bras ouverts dans le labyrinthe surélevé et du centre dans le champ ouvert et affichent une latence accrue à manger dans l’alimentation de nouveauté supprimée. Le CNSDS est également plus efficace que d’autres modifications apportées à la SDD, car les deux sexes sont combinés lors des séances de défaite. Il en résulte un rendement accru de souris expérimentales sans augmentation associée du temps et des efforts nécessaires pour compléter le protocole. Par conséquent, nous concluons ce manuscrit par une présentation approfondie de ce paradigme de stress chronique récemment développé.