Lo stress cronico sposta il comportamento di scelta correlato allo sforzo in un'attività di barriera del labirinto Y nei topi

Disturbi dell’umore come la depressione e l’ansia sono altamente prevalenti nella società di oggi. Decenni di lavoro hanno costantemente cercato trattamenti migliorati e modelli di roditori rilevanti per studiare questi disturbi complessi¹. Lo stress cronico è un fattore che contribuisce ai disturbi dell’umore come la depressione². Pertanto, i paradigmi di stress cronico come lo stress cronico da sconfitta sociale (SDS) e la somministrazione cronica di corticosterone (CORT) sono stati sviluppati nei topi maschi e sono ora ampiamente utilizzati per valutare gli effetti neurobiologici e comportamentali dell’esposizione cronica allo stress. I test comportamentali più utilizzati per valutare gli effetti di stress cronico includono compiti associati al comportamento di evitamento, come il labirinto elevato più, il campo aperto e l’alimentazione soppressa novità, o con l’efficacia antidepressiva, come il test di nuoto forzato. Tuttavia, questi comportamenti nei roditori probabilmente mancano di volto e, cosa più importante, di validità predittiva e rilevanza trassletica per disturbi umani come la depressione.

Un paradigma di stress cronico popolare, stress lieve cronico imprevedibile (CUMS), è stato convalidato ampiamente utilizzando comportamenti come la preferenza di saccarosio³. CUMS riduce la preferenza per una soluzione di saccarosio dell’1% rispetto all’acqua ed è storicamente interpretato come comportamento correlato all’anedonia^4,5. Tuttavia, questa riduzione della preferenza di saccarosio non è osservata negli esseri umani con disturbo depressivo^{maggiore 6,7}. Inoltre, la preferenza di saccarosio non consente lo studio della motivazione della ricompensa sforzosa.

Recentemente, alcune ricerche hanno spostato l’attenzione su altri comportamenti associati alla motivazione e alla^{ricompensa 8,9}. Questi compiti hanno un promettente valore traslazione perché valutazioni del comportamento relativamente simili possono essere condotte sia negli esseri umani che nei roditori. Qui, descriviamo i paradigmi CORT e SDS e i loro effetti in un compito comportamentale barriera Y-labirinto che misura la motivazione a sforzo per la ricompensa. Discutiamo poi di un nuovo paradigma di stress cronico che abbiamo sviluppato, lo stress cronico non discriminatorio della sconfitta sociale (CNSDS), che è efficace sia nei topi maschi che in quello femminile.

La somministrazione cronica di corticosterone (CORT) è un paradigma progettato per imitare lo stress cronico senza esposizioni effettive allo stress. L’attivazione dell’asse ipotalamo-pituitario-surenale da parte dello stress si traduce nel rilascio endogeno dello steroide surrenale cortisolo negli esseri umani^10,11,12 e corticosterone nei topi^13,14. La consegna di corticosterone attraverso l’acqua potabile di topi maschi adulti per almeno 4 settimane comporta risposte comportamentali disadattative in attività di prevenzione come campo aperto, elevato più labirinto, e l’alimentazione soppressa^{novità 10,11,12,13,14,15,16}. È interessante notare che CORT influisce anche sull’elaborazione delle ricompense nelle attività^{strumentali 16,17,18,19}. Il paradigma CORT qui descritto produce una concentrazione costante del siero inferiore a 100 ng/mL CORT, che è più di cinque volte inferiore a quella prodotta da un fattorino acuto come il nuoto forzato¹⁵. Pertanto, la somministrazione cronica di CORT è improbabile che causi ipercortisolemia. Mentre corT cronica è efficace solo nei topi maschi²⁰, abbiamo recentemente dimostrato che produce un robusto cambiamento nella risposta sforzosa nel compito barriera Y-labirinto²¹. Per la nostra conoscenza, questo è stato uno dei primi studi per esaminare gli effetti dello stress cronico su un comportamento di scelta legato allo sforzo nei topi maschi²¹. Uno studio precedente ha dimostrato per la prima volta l’impatto dello stress di moderazione acuta sul processo decisionale basato sullo sforzo nei ratti²². Nei comportamenti di scelta legati allo sforzo, un animale sceglie di esercitare uno sforzo per una ricompensa di alto valore o accettare una ricompensa di valore inferiore che è più liberamente disponibile. Negli esseri umani, la spesa di sforzo per il compito di premi (EEfRT), è un gioco per computer sviluppato per essere analogo ai compiti di scelta legati allo sforzo nei^{topi 23}. La depressione si traduce in risposte disadattative in EEfRT (diminuzione della probabilità di scegliere compiti difficili per premi di alto valore). Pertanto, i compiti di scelta relativi allo sforzo nei roditori sono particolarmente interessanti a causa della loro rilevanza traslazione.

Lo stress da sconfitta sociale cronica (SDS) è uno dei modelli di stress preclinico più ampiamente utilizzati nei topi maschi. Si tratta di un protocollo di 10 giorni in cui grandi, aggressivi maschi di allevamento in pensione CD-1 attaccano topi sperimentali, in genere C57BL/6J, in sessioni giornaliere 5 min²⁴. Questo produce un fenotipo comportamentale disadattativo robusto in un sottoinsieme di topi sperimentali. Un test di interazione sociale viene utilizzato per stratificare i topi in popolazioni resilienti o suscettibili allo stress da sconfitta, e diversi studi hanno usato questa caratteristica unica della SDS per sondare i meccanismi del circuito molecolare e neurale alla base della dipendenza dallo stress e della suscettibilità. Qui descriviamo i dettagli del paradigma CORT e la sua implementazione per l’attività comportamentale barriera Y-labirinto. Discutiamo anche degli effetti SDS nell’attività di barriera del labirinto Y. Il compito di barriera del labirinto Y si basa sul compito barriera T-labirinto, che viene utilizzato principalmente nei ratti per misurare la motivazione a spendere sforzo per premi alti o bassi presenti nei due bracci del labirinto^8,9,25. Questo compito è stato anche implementato per studiare la risposta sforzosa nei topi somministrati caffeina o dopamina antagonisti nei topi²⁶. I roditori possono spendere maggiore sforzo salendo barriere di altezza progressiva aumentando in un braccio del labirinto per un valore di ricompensa più alto, in genere 4 pellet di ricompensa, o spendere significativamente meno sforzo nell’altro braccio del labirinto per ricevere solo 2 pellet ricompensa⁹. I paradigmi di sconfitta sociale di 10 giorni producono un robusto fenotipo maladaptivo nei topi suscettibili che dura circa 30 giorni, quindi abbiamo modificato il compito della barriera del labirinto Y per addestrare e testare più rapidamente gli animali al fine di completare tutti gli esperimenti entro questo periodo di 30 giorni²⁴. Pertanto, qui dettagliamo anche un protocollo di attività comportamentale barriera Y-labirinto contenente sessioni di allenamento condensato e sessioni di test a barriera singola per misurare la motivazione a spendere sforzo per la ricompensa in topi esposti allo stress cronico.

Sfortunatamente, sia il corticosterone cronico che lo stress cronico della sconfitta sociale sono stati sviluppati nei topi maschi e sono meno efficaci nei topi femminili. Questo è altamente problematico come le donne sono più probabilità rispetto agli uomini per essere diagnosticati con disturbi dell’umore come la depressione¹. Adattamenti intelligenti alla SDS hanno permesso l’uso nei topi femminili, ma richiedono interventi chirurgici difficili o noiosa raccolta delle urine^26,27. Recentemente abbiamo descritto una semplice modifica al paradigma SDS, chiamata stress cronico non discriminatorio della sconfitta sociale (CNSDS). CNSDS consente una stratificazione suscettibile e resiliente di topi maschi e femmine^{sperimentali 28}. Sia i topi sensibili alle donne che i topi maschi esposti al CNSDS mostrano una maggiore evitamento delle braccia aperte nel labirinto elevato e del centro in campo aperto e mostrano una maggiore latenza da mangiare nell’alimentazione soppressa delle novità. CNSDS è anche più efficiente di altre modifiche a SDS, come entrambi i sessi sono combinati in sessioni di sconfitta. Ciò si traduce in un aumento della resa di topi sperimentali senza un aumento associato di tempo e fatica necessari per completare il protocollo. Pertanto, concludiamo questo manoscritto con una presentazione approfondita di questo paradigma di stress cronico recentemente sviluppato.