מתח כרוני משנה התנהגות בחירה הקשורה למאמץ במשימת מחסום Y-מבוך בעכברים

הפרעות במצב רוח כגון דיכאון וחרדה נפוצות מאוד בחברה של היום. עשרות שנים של עבודה חיפשו ללא הרף טיפולים משופרים ומודלים מכרסמים רלוונטיים כדי ללמוד הפרעות מורכבות אלה¹. מתח כרוני הוא גורם תורם להפרעות במצב הרוח כמו דיכאון². לכן, פרדיגמים מתח כרוני כגון מתח תבוסה חברתית כרונית (SDS) וממשל קורטיקוסטרון כרוני (CORT) פותחו בעכברים זכרים, כעת הם בשימוש נרחב כדי להעריך את ההשפעות הנוירוביולוגיות וההתנהגותיות של חשיפה ללחץ כרוני. הבדיקות ההתנהגותיות הנפוצות ביותר להערכת השפעות מתח כרוניות כוללות משימות הקשורות להתנהגות הימנעות, כגון מבוך מוגבה בתוספת, שדה פתוח, והאכלה מודחקת חדשנית, או עם יעילות נוגדת דיכאון, כגון מבחן שחייה כפוי. עם זאת, התנהגויות אלה אצל מכרסמים ללא ספק חסר פנים, וחשוב מכך, תוקף חזוי ירלוונטיות תרגום להפרעות אנושיות כגון דיכאון.

פרדיגמת מתח כרונית פופולרית, מתח מתון כרוני בלתי צפוי (CUMS), אומת בהרחבה באמצעות התנהגויות כגון העדפת סוכרוז³. CUMS מפחית העדפה לפתרון סוכרוז 1% בהשוואה למים ומפורש היסטורית כהתנהגות הקשורה לאהדוניה^4,5. עם זאת, הפחתה זו העדפת סוכרוז אינו נצפתה בבני אדם עם הפרעת דיכאון גדולה^6,7. בנוסף, העדפת סוכרוז אינה מאפשרת לחקור את המוטיבציה לתגמול מאמץ.

לאחרונה, כמה מחקרים הסיטו את המיקוד להתנהגויות אחרות הקשורות מוטיבציה^{ותגמול 8,9}. משימות אלה יש ערך תרגום מבטיח כי הערכות התנהגות דומות יחסית ניתן לבצע הן בבני אדם והן מכרסמים. כאן, אנו מתארים את הפרדיגמה CORT ו-SDS ואת השפעותיהם במשימה התנהגותית מחסום Y-מבוך המודד מוטיבציה להפעיל מאמץ לגמול. לאחר מכן אנו דנים בפרדיגמת מתח כרונית חדשה שפיתחנו, לחץ תבוסת חברתית כרונית לא מפלה (CNSDS), אשר יעיל בעכברים זכר ונקבה.

ניהול קורטיקוסטרון כרוני (CORT) היא פרדיגמה שנועדה לחקות מתח כרוני ללא חשיפות מתח בפועל. הפעלה של ציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-יותרת הכליה על ידי תוצאות מתח בשחרור אנדוגני של קורטיזול^{סטרואידים יותרת הכליה בבני אדם 10,,11,,12} ו קורטיקוסטרון^{בעכברים 13,14}. משלוח של קורטיקוסטרון דרך מי השתייה של עכברים זכרים בוגרים במשך 4 שבועות לפחות גורם לתגובות התנהגותיות לא ממחלה במשימות הימנעות כגון שדה פתוח, מבוך מוגבה בתוספת מבוך,^{וחידוש מודחק האכלה 10,11,12},^13,14,15,16.^, מעניין, CORT משפיע גם על עיבוד תגמול במשימות אינסטרומנטליות^16,17,18,19. הפרדיגמה CORT המתוארת כאן מייצרת ריכוז סרום עקבי של מתחת 100 ng/mL CORT, שהוא יותר מחמש פעמים פחות מזה המיוצר על ידי לחץ אקוטי כגון^{שחייה כפויה 15}. לכן, ניהול CORT כרוני לא סביר לגרום היפרקורטיזולמיה. בעוד CORT כרוני יעיל רק בעכברים^{זכר 20}, הוכחנו לאחרונה כי היא מייצרת שינוי חזק בתגובה מאמץ במשימת מחסום Y-מבוך²¹. למיטב ידיעתנו, זה היה אחד המחקרים הראשונים לבחון את ההשפעות של מתח כרוני על התנהגות בחירה הקשורה למאמץ בעכברים^{זכרים 21}. מחקר קודם אחד הוכיח לראשונה את ההשפעה של לחץ ריסון חריף על קבלת החלטות מבוססות מאמץ^{בחולדות 22}. בהתנהגויות בחירה הקשורות למאמץ, בעל חיים בוחר או להפעיל מאמץ עבור תגמול בעל ערך גבוה או לקבל תגמול בעל ערך נמוך יותר הזמין באופן חופשי יותר. בבני אדם, ההוצאה על מאמץ עבור משימת תגמולים (EEfRT), הוא משחק מחשב שפותח כדי להיות מקביל למשימות בחירה הקשורות למאמץ בעכברים²³. דיכאון תוצאה של תגובות לא מופרך ב EEfRT (הסבירות מופחתת של בחירת משימות קשות עבור תגמולים בעלי ערך גבוה). לכן, משימות בחירה הקשורות למאמץ מכרסמים מעניינות במיוחד בשל הרלוונטיות התרגום שלהם.

מתח תבוסת חברתית כרונית (SDS) הוא אחד המודלים הלחץ הקדם-לילי נחוץ יותר בעכברים זכרים. זהו פרוטוקול של 10 ימים שבו גדול, אגרסיבי מגדל בדימוס CD-1 זכרים לתקוף עכברים ניסיוניים, בדרך כלל C57BL/6J, ב 5 דקות מפגשים^{יומיים 24}. זה מייצר פנוטיפ התנהגותי לא מפנק חזק בתת קבוצה של עכברים ניסיוניים. בדיקת אינטראקציה חברתית משמשת כדי לשכבות עכברים לאוכלוסיות עמידות או רגישות ללחץ התבוסה, ומספר מחקרים השתמשו במאפיין ייחודי זה של SDS כדי לחקור את מנגנוני המעגל המולקולרי והנוירי הבסיסי הסתמכות מתח ורגישות. כאן אנו מתארים את פרטי פרדיגת CORT ואת יישומה למשימה ההתנהגותית של מחסום Y-maze. אנו דנים גם באפקטים SDS במשימת מחסום Y-maze. משימת מחסום Y-maze מבוססת על משימת מחסום T-מבוך, אשר משמש בעיקר חולדות כדי למדוד מוטיבציה לבזבז מאמץ עבור תגמולים גבוהים או נמוכים נוכח בשתי^זרועותהמבוך 8^,9,25. משימה זו יושמה גם כדי ללמוד תגובה מאמץ בעכברים מנוהל קפאין או דופמין אנטגוניסטים בעכברים²⁶. מכרסמים יכולים גם לבזבז מאמץ גדול יותר על ידי טיפוס על מחסומים של גובה הולך וגדל בהדרגה בזרוע אחת של המבוך עבור ערך תגמול גבוה יותר, בדרך כלל 4 כדורי פרס, או לבזבז באופן משמעותי פחות מאמץ בזרוע השנייה של המבוך כדי לקבל רק 2 כדורי^{פרס 9}. פרדיגמות תבוסה חברתית של 10 ימים לייצר פנוטיפ חזק ללא תקלות בעכברים רגישים משך כ 30 ימים, אז שינינו את המשימה מחסום Y-מבוך כדי לאמן מהר יותר ולבדוק בעלי חיים על מנת להשלים את כל הניסויים בתוך מסגרת זמן זו 30 יום²⁴. לכן, כאן אנו גם מפרטים פרוטוקול משימה התנהגותית מחסום Y-maze המכיל אימונים מרוכזים ומפגשי מבחן מחסום יחיד כדי למדוד מוטיבציה לבזבז מאמץ לתגמול בעכברים כרוניים חשופי מתח.

למרבה הצער, הן קורטיקוסטרון כרוני ולחץ תבוסת חברתית כרונית פותחו בעכברים זכרים והם פחות יעילים בעכברים נקבה. זה מאוד בעייתי כמו נשים נוטים יותר מאשר גברים להיות מאובחנים עם הפרעות במצב רוח כגון דיכאון¹. התאמות חכמות SDS אפשרו שימוש בעכברים נקבה אבל דורשים ניתוחים קשים או^{איסוף שתן מייגע 26,27}. לאחרונה תיארנו שינוי פשוט בפרדיגמת SDS, הנקראת מתח תבוסת חברתית כרונית (CNSDS). CNSDS מאפשר ריבוד רגיש וגמיש של עכברים זכר ונקבה ניסיוניים²⁸. הן עכברים רגישים נקבה וזכר חשופים CNSDS להראות הימנעות מוגברת של זרועות פתוחות במבוך מוגבה פלוס של המרכז בשדה פתוח ולהציג השהיה מוגברת לאכול בהאכלה מודחקת חידוש. CNSDS הוא גם יעיל יותר מאשר שינויים אחרים SDS, כמו שני המינים משולבים במפגשי תבוסה. התוצאה היא תשואה מוגברת של עכברים ניסיוניים ללא עלייה בזמן ומאמץ הקשורים הנדרשים כדי להשלים את הפרוטוקול. לכן, אנו מסכמים את כתב היד הזה עם מצגת מעמיקה של פרדיגמת מתח כרונית שפותחה לאחרונה.