الإجهاد المزمن يتحول سلوك الاختيار ذات الصلة بالجهد في مهمة حاجز Y-Maze في الفئران
Summary
مهمة حاجز Y-maze هي اختبار سلوك يفحص الدافع لبذل الجهد من أجل المكافأة. هنا، نناقش اختبار العديد من الضغوطات المزمنة التي تم التحقق من صحتها بشكل جيد بما في ذلك الكورتيكوستيرون المزمن والإجهاد الهزيمة الاجتماعية مع هذا السلوك، فضلا عن الرواية المزمنة غير التمييزية الإجهاد الهزيمة الاجتماعية (CNSDS)، والتي هي فعالة في الإناث.
Abstract
اضطرابات المزاج, بما في ذلك اضطراب الاكتئاب الرئيسية, يمكن أن تكون قد عجلت من الإجهاد المزمن. مهمة حاجز Y-maze هي اختبار اختيار مرتبط بالجهد يقيس الدافع لبذل الجهد والحصول على المكافأة. في الفئران، يؤثر التعرض للإجهاد المزمن بشكل كبير على الدافع للعمل للحصول على مكافأة ذات قيمة أعلى عندما تكون مكافأة القيمة الأقل متاحة مجانًا مقارنة بالفئران غير المجهدة. هنا نصف نموذج إدارة الكورتيكوستيرون المزمن ، الذي ينتج تحولًا في الاستجابة الجهود في مهمة حاجز Y-maze. في مهمة Y-المتاهة، ذراع واحدة تحتوي على 4 حبيبات الطعام، في حين أن الذراع الأخرى تحتوي على 2 الكريات فقط. بعد الفئران تعلم اختيار الذراع مكافأة عالية، ثم يتم إدخال الحواجز مع ارتفاع متزايد تدريجيا في ذراع مكافأة عالية على مدى جلسات اختبار متعددة. لسوء الحظ، تم تطوير معظم نماذج الإجهاد المزمن (بما في ذلك الكورتيكوستيرون والهزيمة الاجتماعية) في الفئران الذكور وأقل فعالية في الفئران الإناث. لذلك، نناقش أيضًا الإجهاد المزمن غير التمييزي للهزيمة الاجتماعية (CNSDS)، وهو نموذج الإجهاد الذي طورناه وفعال في الفئران الذكور والإناث على حد سواء. تكرار النتائج مع العديد من الضغوطات المزمنة المتميزة في الفئران الذكور والإناث جنبا إلى جنب مع زيادة استخدام المهام السلوكية ذات الصلة ترجمة سوف تساعد على تعزيز فهم كيف يمكن أن يعجل الإجهاد المزمن اضطرابات المزاج.
Introduction
اضطرابات المزاج مثل الاكتئاب والقلق هي منتشرة بشكل كبير في مجتمع اليوم. وقد بحثت عقود من العمل باستمرار عن تحسين العلاجات ونماذج القوارض ذات الصلة لدراسة هذه الاضطرابات المعقدة1. الإجهاد المزمن هو عامل مساهم في اضطرابات المزاج مثل الاكتئاب2. لذلك، تم تطوير نماذج الإجهاد المزمن مثل الإجهاد المزمن للهزيمة الاجتماعية (SDS) والإدارة الكورتيكوستيرون المزمنة (CORT) في الفئران الذكور وتستخدم الآن على نطاق واسع لتقييم الآثار العصبية البيولوجية والسلوكية للتعرض للإجهاد المزمن. وتشمل الاختبارات السلوكية الأكثر استخداماً لتقييم آثار الإجهاد المزمن المهام المرتبطة بسلوك التجنب، مثل المتاهة المرتفعة، والمجال المفتوح، والتغذية المقمّعة بالجدة، أو مع فعالية مضادة للاكتئاب، مثل اختبار السباحة القسري. ومع ذلك ، يمكن القول إن هذه السلوكيات في القوارض تفتقر إلى الوجه ، والأهم من ذلك ، الصلاحية التنبؤية والصلة الانتقالية للاضطرابات البشرية مثل الاكتئاب.
نموذج الإجهاد المزمن شعبية, الإجهاد المزمن لا يمكن التنبؤ بها خفيفة (CUMS), وقد تم التحقق من صحة على نطاق واسع باستخدام سلوكيات مثل تفضيل السكروز3. CUMS يقلل من تفضيل حل السكروز 1٪ مقارنة مع المياه ويتم تفسيرها تاريخيا على أنها السلوك ذات الصلة anhedonia4,5. ومع ذلك، لا يلاحظ هذا الانخفاض في تفضيل السكروز في البشر مع اضطراب الاكتئاب الكبرى6،7. بالإضافة إلى ذلك، لا يسمح تفضيل السكروز لدراسة الدافع مكافأة جهد.
في الآونة الأخيرة، تحولت بعض البحوث التركيز على السلوكيات الأخرى المرتبطة الدافع ومكافأة8،9. هذه المهام لها قيمة ترجمة واعدة لأنه يمكن إجراء تقييمات سلوكية مماثلة نسبيًا في كل من البشر والقوارض. هنا، نحن وصف النماذج CORT و SDS وآثارها في مهمة سلوكية حاجز Y-maze التي تقيس الدافع لبذل الجهد من أجل المكافأة. ثم نناقش نموذج جديد للإجهاد المزمن الذي طورناه ، الإجهاد المزمن غير التمييزي للهزيمة الاجتماعية (CNSDS) ، والذي يكون فعالًا في الفئران الذكور والإناث على حد سواء.
إدارة الكورتيكوستيرون المزمنة (CORT) هو نموذج مصمم لمحاكاة الإجهاد المزمن دون التعرض للإجهاد الفعلي. تفعيل محور تحت المهاد النخامية-الكظرية نتيجة الإجهاد في الافراج عن الستيرويد الغدي الكورتيزول في البشر10,11,12 و corticosterone في الفئران13,14. تسليم الكورتيكوستيرون من خلال مياه الشرب من الفئران الذكور البالغين لمدة 4 أسابيع على الأقل النتائج في الاستجابات السلوكية غير المثبطة في تجنب المهام مثل مجال مفتوح، مرتفعة بالإضافة إلى متاهة، والجدة قمع التغذية10،,11،,12،,13،,14،,15،,16. ومن المثير للاهتمام، يؤثر CORT أيضا على معالجة المكافأة في المهام الآلية16،17،18،19. ينتج نموذج CORT الموصوف هنا تركيزًا ثابتًا في المصل أقل من 100 نانوغرام/مل كورت ، وهو أقل بخمس مرات من ذلك الذي ينتجه عامل إجهاد حاد مثل السباحة القسرية15. ولذلك، من غير المرجح أن يسبب إدارة CORT المزمنة فرط الكوليسوليم. في حين أن CORT المزمنة فعالة فقط في الفئران الذكور20، فقد أثبتنا مؤخرًا أنه ينتج تحولًا قويًا في الاستجابة للجهود في مهمة حاجز Y-maze21. على حد علمنا، كانت هذه واحدة من الدراسات الأولى لدراسة آثار الإجهاد المزمن على سلوك خيار ذات الصلة بالجهد في الفئران الذكور21. أظهرت إحدى الدراسات السابقة لأول مرة تأثير الإجهاد الحاد على ضبط النفس على صنع القرار القائم على الجهد فيالفئران 22. في سلوكيات الاختيار المرتبطة بالجهد ، يختار الحيوان إما بذل الجهد للحصول على مكافأة عالية القيمة أو قبول مكافأة أقل قيمة متاحة بحرية أكبر. في البشر، والجهد والنفقات لمهمة المكافآت (EEfRT)، هي لعبة كمبيوتر وضعت لتكون مماثلة للمهام ذات الصلة بالجهد الاختيار في الفئران23. الاكتئاب يؤدي إلى استجابات غير مُتَفَسَّة في EEfRT (انخفاض احتمال اختيار المهام الصعبة للحصول على مكافآت عالية القيمة). لذلك ، مهام الاختيار ذات الصلة بالجهد في القوارض مثيرة للاهتمام بشكل خاص بسبب أهميتها الترجمية.
الإجهاد المزمن الهزيمة الاجتماعية (SDS) هي واحدة من أكثر تستخدم على نطاق واسع نماذج الإجهاد قبل الكلينيكي في الفئران الذكور. وهو بروتوكول لمدة 10 أيام حيث كبيرة، العدوانية متقاعد مربي CD-1 الذكور مهاجمة الفئران التجريبية، وعادة C57BL/6J، في 5 دقائق جلسات يومية24. وهذا ينتج نمط ظاهري سلوكي غير فعال قوي في مجموعة فرعية من الفئران التجريبية. يتم استخدام اختبار التفاعل الاجتماعي لتقسيم الفئران إلى مجموعات مرنة أو عرضة للإجهاد الهزيمة، وقد استخدمت العديد من الدراسات هذه الخاصية الفريدة من SDS للتحقيق في آليات الدائرة الجزيئية وال العصبية الكامنة تحت الاعتماد على الإجهاد والقابلية. هنا نحن وصف تفاصيل نموذج CORT وتنفيذه للمهمة السلوكية حاجز Y-maze. نناقش أيضا آثار SDS في المهمة حاجز Y-متاهة. وتستند المهمة حاجز Y-المتاهة على مهمة حاجز T-المتاهة، والتي تستخدم في المقام الأول في الفئران لقياس الدافع لإنفاق الجهد لمكافآت عالية أو منخفضة موجودة في ذراعي المتاهة8و9و25. وقد تم تنفيذ هذه المهمة أيضا لدراسة الاستجابة جهد في الفئران تدار الكافيين أو مضادات الدوبامين في الفئران26. يمكن القوارض إما إنفاق جهد أكبر من خلال تسلق الحواجز من ارتفاع متزايد تدريجيا في ذراع واحدة من المتاهة لقيمة مكافأة أعلى، وعادة 4 الكريات مكافأة، أو تنفق جهدا أقل بكثير في الذراع الأخرى من المتاهة لتلقي فقط 2 الكريات مكافأة9. 10 يوما نماذج الهزيمة الاجتماعية تنتج نمط ظاهري غير مُعَد قوي في الفئران المعرضة التي تستمر ما يقرب من 30 يوما، لذلك قمنا بتعديل مهمة حاجز Y-متاهة لتدريب الحيوانات واختبارها بسرعة أكبر من أجل إكمال جميع التجارب ضمن هذا الإطار الزمني30 يوما 24. لذلك ، هنا نحن أيضا بالتفصيل Y-متاهة بروتوكول المهمة السلوكية التي تحتوي على دورات تدريبية مكثفة وجلسات اختبار حاجز واحد لقياس الدافع لبذل الجهد من أجل مكافأة في الفئران المزمنة المعرضة للإجهاد.
لسوء الحظ، تم تطوير كل من الكورتيكوستيرون المزمن والإجهاد المزمن الهزيمة الاجتماعية في الفئران الذكور وأقل فعالية في الفئران الإناث. هذا هو إشكالية للغاية كما النساء أكثر عرضة من الرجال ليتم تشخيص اضطرابات المزاج مثل الاكتئاب1. وقد سمحت التعديلات ذكية لSDS الاستخدام في الفئران الإناث ولكن تتطلب عمليات جراحية صعبة أو جمع البول مملة26,27. وقد وصفنا مؤخراً تعديلاً بسيطاً على نموذج التنمية الاجتماعية، يسمى الإجهاد المزمن غير التمييزي للهزيمة الاجتماعية(CNSDS). CNSDS يسمح الطبقات عرضة ومرنة لكل من الفئران التجريبية الذكور والإناث28. تظهر الفئران المعرضة للإناث والذكور المعرضين لـ CNSDS زيادة تجنب الذراعين المفتوحين في متاهة مرتفعة بالإضافة إلى المركز في مجال مفتوح وزيادة الكمون في تناول الطعام في التغذية المثبطة للجدة. كما أن المركز الوطني للدفاع عن المرأة أكثر كفاءة من التعديلات الأخرى التي أدخلت على نظام الـ SDS، حيث يتم الجمع بين الجنسين في جلسات الهزيمة. وهذا يؤدي إلى زيادة في العائد من الفئران التجريبية دون زيادة مرتبطة في الوقت والجهد المطلوب لإكمال البروتوكول. لذلك، نختم هذه المخطوطة بعرض متعمق لهذا النموذج الإجهاد المزمن الذي تم تطويره مؤخرًا.
Protocol
Representative Results
Discussion
في حين أن نموذج CORT المزمن يوفر جرعة ثابتة من CORT في مياه الشرب ، يمكن أن يكون هناك بعض التباين في الكمية التي تستهلكها الفئران. علاوة على ذلك ، لا يمكن تقييم الاستهلاك إلا القفص الكلي ، ومتوسط مأخوذ استنادًا إلى عدد الفئران في القفص. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يحدث الانسكاب عند وزن الزجاجات، ن…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
ويود المؤلفون أن يشكروا توماس غريس على بناء متاهات Y والحواجز وأقفاص الهزيمة الاجتماعية. ويود المؤلفون أن يشكروا جاي لي وكارينا شتيش وبراتشي سريفاستافا على المساعدة في جمع البيانات. تم تمويل هذا العمل من قبل NIMH Grant R01 MH112861 (BAS).
Materials
| Acrylic Sheet | McMaster Carr | 8560K215 | Clear, 3/16" thick, 24" X 36" |
| Beta-cyclodextrin | Sigma-Aldrich | C4767 | 500 mg |
| C57BL/6J Mice | Jackson Labs | 000664 | Adults age 7-8 weeks |
| Corticosterone | Sigma-Aldrich | C2505 or C27840 | 100 or 500 mg |
| Male CD-1 Mice | Charles River | 022 | "Retired Breeders" |
| PVC Acrylic Sheet | McMaster Carr | 8560K215 | White, 3/16" thick, 48" X 48" |
| Solidstate Ultrasonic Cleaner | Fisher Scientific | FS-28 | Must reach 40 kHz |
| Steel Wire Cloth | McMaster Carr | 9219T143 | 1 ft X 2 ft |
References
- Kessler, R. C., et al. Lifetime and 12-month prevalence of DSM-III-R psychiatric disorders in the United States. Results from the National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry. 51 (1), 8-19 (1994).
- Breslau, N., Davis, G. C. Chronic stress and major depression. Archives of General Psychiatry. 43 (4), 309-314 (1986).
- Willner, P. Chronic mild stress (CMS) revisited: consistency and behavioural-neurobiological concordance in the effects of CMS. Neuropsychobiology. 52 (2), 90-110 (2005).
- Monleon, S., et al. Attenuation of sucrose consumption in mice by chronic mild stress and its restoration by imipramine. Psychopharmacology (Berl). 117 (4), 453-457 (1995).
- Willner, P., Towell, A., Sampson, D., Sophokleous, S., Muscat, R. Reduction of sucrose preference by chronic unpredictable mild stress, and its restoration by a tricyclic antidepressant. Psychopharmacology (Berl). 93 (3), 358-364 (1987).
- Berlin, I., Givry-Steiner, L., Lecrubier, Y., Puech, A. Measures of anhedonia and hedonic responses to sucrose in depressive and schizophrenic patients in comparison with healthy subjects. European psychiatry: the journal of the Association of European Psychiatrists. 13 (6), 303-309 (1998).
- Fawcett, J., Clark, D. C., Scheftner, W. A., Gibbons, R. D. Assessing Anhedonia in Psychiatric Patients: The Pleasure Scale. Archives of General Psychiatry. 40 (1), 79-84 (1983).
- Pardo, M., et al. Adenosine A2A receptor antagonism and genetic deletion attenuate the effects of dopamine D2 antagonism on effort-based decision making in mice. Neuropharmacology. 62 (5-6), 2068-2077 (2012).
- Salamone, J. D., Cousins, M. S., Bucher, S. Anhedonia or anergia? Effects of haloperidol and nucleus accumbens dopamine depletion on instrumental response selection in a T-maze cost/benefit procedure. Behav Brain Res. 65 (2), 221-229 (1994).
- Dienes, K. A., Hazel, N. A., Hammen, C. L. Cortisol secretion in depressed, and at-risk adults. Psychoneuroendocrinology. 38 (6), 927-940 (2013).
- Gotlib, I. H., Joormann, J., Minor, K. L., Hallmayer, J. HPA axis reactivity: a mechanism underlying the associations among 5-HTTLPR, stress, and depression. Biol Psychiatry. 63 (9), 847-851 (2008).
- Knorr, U., Vinberg, M., Kessing, L. V., Wetterslev, J. Salivary cortisol in depressed patients versus control persons: a systematic review and meta-analysis. Psychoneuroendocrinology. 35 (9), 1275-1286 (2010).
- Joels, M., Karst, H., Sarabdjitsingh, R. A. The stressed brain of humans and rodents. Acta Physiol (Oxf). 223 (2), 13066 (2018).
- Samuels, B. A., et al. Modeling treatment-resistant depression. Neuropharmacology. 61 (3), 408-413 (2011).
- David, D. J., et al. Neurogenesis-dependent and-independent effects of fluoxetine in an animal model of anxiety/depression. Neuron. 62 (4), 479-493 (2009).
- Dieterich, A., et al. Chronic corticosterone administration induces negative valence and impairs positive valence behaviors in mice. Translational psychiatry. 9 (1), 1-13 (2019).
- Gourley, S. L., Taylor, J. R. Recapitulation and reversal of a persistent depression-like syndrome in rodents. Current Protocols in Neuroscience. 49 (1), 31-39 (2009).
- Gourley, S. L., et al. Regionally specific regulation of ERK MAP kinase in a model of antidepressant-sensitive chronic depression. Biol Psychiatry. 63 (4), 353-359 (2008).
- Gourley, S. L., Wu, F. J., Taylor, J. R. Corticosterone regulates pERK1/2 map kinase in a chronic depression model. Annals of the New York Academy of Sciences. 1148 (1), 509-514 (2008).
- Mekiri, M., Gardier, A. M., David, D. J., Guilloux, J. P. Chronic corticosterone administration effects on behavioral emotionality in female c57bl6 mice. Experimental and clinical psychopharmacology. 25 (2), 94 (2017).
- Dieterich, A., et al. Chronic corticosterone shifts effort-related choice behavior in male mice. Psychopharmacology (Berl). , (2020).
- Shafiei, N., Gray, M., Viau, V., Floresco, S. B. Acute Stress Induces Selective Alterations in Cost/Benefit Decision-Making. Neuropsychopharmacology. 37 (10), 2194-2209 (2012).
- Treadway, M. T., Buckholtz, J. W., Schwartzman, A. N., Lambert, W. E., Zald, D. H. Worth the ‘EEfRT’? The effort expenditure for rewards task as an objective measure of motivation and anhedonia. PLoS One. 4 (8), (2009).
- Golden, S. A., Covington, H. E., Berton, O., Russo, S. J. p. A standardized protocol for repeated social defeat stress in mice. Nature protocols. 6 (8), 1183 (2011).
- Yohn, S. E., et al. The VMAT-2 inhibitor tetrabenazine alters effort-related decision making as measured by the T-maze barrier choice task: reversal with the adenosine A2A antagonist MSX-3 and the catecholamine uptake blocker bupropion. Psychopharmacology (Berl). 232 (7), 1313-1323 (2015).
- Harris, A. Z., et al. A novel method for chronic social defeat stress in female mice. Neuropsychopharmacology. 43 (6), 1276 (2018).
- Takahashi, A., et al. Establishment of a repeated social defeat stress model in female mice. Scientific Reports. 7 (1), 1-12 (2017).
- Yohn, C. N., et al. Chronic non-discriminatory social defeat is an effective chronic stress paradigm for both male and female mice. Neuropsychopharmacology. 44 (13), 2220-2229 (2019).
- Krishnan, V., et al. Molecular adaptations underlying susceptibility and resistance to social defeat in brain reward regions. Cell. 131 (2), 391-404 (2007).
- Iñiguez, S. D., et al. Vicarious Social Defeat Stress Induces Depression-Related Outcomes in Female Mice. Biol Psychiatry. 83 (1), 9-17 (2018).
- Newman, E. L., Leonard, M. Z., Arena, D. T., de Almeida, R. M., Miczek, K. A. Social defeat stress and escalation of cocaine and alcohol consumption: Focus on CRF. Neurobiology of Stress. 9, 151-165 (2018).
- Nilsson, S. R., et al. Simple Behavioral Analysis (SimBA) – an open source toolkit for computer classification of complex social behaviors in experimental animals. bioRxiv. , (2020).
- Newman, E. L., Leonard, M. Z., Arena, D. T., de Almeida, R. M. M., Miczek, K. A. Social defeat stress and escalation of cocaine and alcohol consumption: Focus on CRF. Neurobiology of Stress. 9, 151-165 (2018).
