Radiotracer Administración para La Tomografía por Emisión de Positrones de Alta Resolución Temporal del Cerebro Humano: Aplicación a FDG-fPET

La tomografía por emisión de positrones (PET) es una potente técnica de imagen molecular que se utiliza ampliamente tanto en entornos clínicos como de investigación (ver Heurling et al.¹ para una revisión exhaustiva reciente). Las dianas moleculares que se pueden tomar imágenes utilizando PET sólo están limitadas por la disponibilidad de radiosondas, y numerosos trazadores se han desarrollado para tomar imágenes de receptores del metabolismo neural, proteínas y enzimas^2,3. En neurociencia, uno de los radiosondas más utilizados es ¹⁸F-fluorodeoxiglucosa (FDG-PET), que mide la ingesta de glucosa, generalmente interpretado como un índice de metabolismo de la glucosa cerebral. El cerebro humano requiere un suministro constante y confiable de glucosa para satisfacer sus requisitos de energía^4,5, y 70-80% del metabolismo de la glucosa cerebral es utilizado por las neuronas durante la transmisión sináptica⁶. Se cree que los cambios en el metabolismo de la glucosa cerebral inician y contribuyen a numerosas afecciones, incluyendo afecciones psiquiátricas, neurodegenerativas e isquémicas^7,8,9. Además, como la ingesta de FDG es proporcional a la actividad sináptica^10,11,12, se considera un índice más directo y menos confundido de la actividad neuronal en comparación con la sangre más utilizada respuesta de resonancia magnética funcional dependiente del nivel de oxigenación (BOLD-fMRI). BOLD-fMRI es un índice indirecto de actividad neuronal y mide los cambios en la hemoglobina desoxigenada que se producen después de una cascada de cambios neurovasculares después de la actividad neuronal.

La mayoría de los estudios FDG-PET del cerebro humano adquieren imágenes estáticas de la absorción de glucosa cerebral. El participante descansa tranquilamente durante 10 minutos con los ojos abiertos en una habitación oscurecida. La dosis completa de radiosonda se administra como bolo durante un período de segundos, y el participante reposa durante otros 30 minutos. Después del período de captación, los participantes se colocan en el centro del escáner PET, y se adquiere una imagen PET que refleja la distribución acumulativa de FDG en el transcurso de los períodos de captación y escaneo. Por lo tanto, la actividad neuronal indexada por la imagen PET representa el promedio acumulado de toda la actividad cognitiva sobre los períodos de aceptación y exploración y no es específica de la actividad cognitiva durante la exploración. Este método ha proporcionado una gran visión del metabolismo cerebral del cerebro y la función neuronal. Sin embargo, la resolución temporal es igual a la duración de la exploración (a menudo 45 min, produciendo efectivamente una medición estática de la absorción de glucosa; esto se compara desfavorablemente con la respuesta neuronal durante los procesos cognitivos y experimentos comunes en neuroimagen. Debido a la resolución temporal limitada, el método proporciona un índice no específico de la acumulación de glucosa (es decir, no bloqueado a una tarea o proceso cognitivo) y no puede proporcionar medidas de variabilidad dentro del sujeto, lo que puede conducir a conclusiones científicas erróneas debidas a la Paradoja¹³de Simpson. La Paradoja de Simpson es un escenario, donde las relaciones cerebro-comportamiento calculadas entre sujetos no son necesariamente indicativas de las mismas relaciones probadas dentro de los sujetos. Además, los intentos recientes de aplicar medidas de conectividad funcional a FDG-PET solo pueden medir la conectividad entre sujetos. Por lo tanto, las diferencias en la conectividad sólo se pueden comparar entre grupos y no se pueden calcular para sujetos individuales. Si bien es discutible qué medidas de conectividad exactamente entre sujetos¹⁴, está claro que las medidas calculadas a través de los sujetos, pero no dentro de los sujetos, no pueden utilizarse como biomarcador para los estados de la enfermedad ni utilizarse para examinar la fuente de variación individual.

En los últimos cinco años, el desarrollo y la accesibilidad más amplia de los escáneres simultáneos de resonancia magnética-PET de grado clínico ha despertado un renovado interés de investigación en la imagen FDG-PET² en neurociencia cognitiva. Con estos desarrollos, los investigadores se han centrado en mejorar la resolución temporal de FDG-PET para abordar los estándares de BOLD-fMRI (0,5 x 2,5 s). Tenga en cuenta que la resolución espacial de BOLD-fMRI puede aproximarse a resoluciones submilimétricas, pero la resolución espacial de FDG-PET se limita fundamentalmente a alrededor de 0,54 mm de ancho completo a la mitad máxima (FWHM) debido al rango de positrones¹⁵. Las adquisiciones dinámicas de FDG-PET, que a menudo se utilizan clínicamente, utilizan el método de administración del bolo y reconstruyen los datos en modo lista en contenedores. El método fDG-PET dinámico de bolo ofrece una resolución temporal de alrededor de 100 s (por ejemplo, Tomasi et al.¹⁶). Esto es claramente mucho mejor en comparación con la imagen estática FDG-PET, pero no es comparable a BOLD-fMRI. Además, la ventana en la que se puede examinar la función cerebral es limitada, porque la concentración plasmática sanguínea de FDG disminuye poco después de administrar el bolo.

Para ampliar esta ventana experimental, un puñado de estudios^{17,18,19,20,21} han adaptado el método de infusión de radiosonda previamente propuesto por Carson^{22, 23}. En este método, a veces descrito como ‘FDG-PET funcional’ (FDG-fPET, análogo a BOLD-fMRI), la radiosonda se administra como una perfusión constante en el transcurso de toda la tomografía por emisión de positrones (90 min). El objetivo del protocolo de perfusión es mantener un suministro plasmático constante de FDG para realizar un seguimiento de los cambios dinámicos en la utilización de glucosa a lo largo del tiempo. En un estudio de prueba de concepto, Villien et al.²¹ utilizaron un protocolo de perfusión constante y UNA resonancia magnética/FDG-fPET simultánea para mostrar cambios dinámicos en la ingesta de glucosa en respuesta a la estimulación de tablero de ajedrez con una resolución temporal de 60 s. Los estudios posteriores han utilizado este método para mostrar el FDG-fPET bloqueado por tareas (es decir, bloqueado en el tiempo a un estímulo externo¹⁹⁾y el FDG-fPET relacionado con las tareas (es decir, no bloqueado en el tiempo a un estímulo externo^{17, 18}) acumulación de glucosa. Utilizando estos métodos, se han obtenido resoluciones temporales FDG-fPET de 60 s, lo que es una mejora sustancial sobre los métodos de bolo. Los datos preliminares muestran que el método de perfusión puede proporcionar resoluciones temporales de 20 a 60 s¹⁹.

A pesar de los resultados prometedores del método de perfusión constante, las curvas de radiactividad plasmática de estos estudios muestran que el método de perfusión no es suficiente para alcanzar un estado estable dentro del período de tiempo de una exploración de 90 minutos^19,21. Además del procedimiento de perfusión constante, Carson²² también propuso un procedimiento híbrido de bolo/infusión, donde el objetivo es alcanzar rápidamente el equilibrio al comienzo de la exploración, y luego mantener los niveles de radiactividad plasmática en equilibrio para el duración de la exploración. ²⁰ aplicó recientemente esta técnica utilizando un 20% de bolo más 80% de perfusión. Como era de esperar, la función de entrada arterial subió rápidamente por encima de los niveles basales y se mantuvo a una tasa más alta durante más tiempo, en comparación con los resultados utilizando un procedimiento de solo perfusión^19,21.

Este documento describe los protocolos de adquisición para la adquisición de exploraciones de PET FDG-fde alta resolución temporal utilizando solo perfusión y administración de radiosonda de bolo/infusión. Estos protocolos se han desarrollado para su uso en un entorno MRI-PET simultáneo con un tiempo de adquisición de 90 a 95 minutos¹⁹. En el protocolo, se toman muestras de sangre para cuantificar la radiactividad sérica plasmática para la cuantificación posterior de imágenes PET. Si bien el enfoque del protocolo es la aplicación de métodos de infusión para la neuroimagen funcional utilizando BOLD-fMRI/FDG-fPET, estos métodos se pueden aplicar a cualquier estudio de FDG-fPET independientemente de si la RMN simultánea, BOLD-f Se adquieren resonancias magnéticas, tomografía computarizada (TC) u otras neuroimágenes. El cuadro 1 muestra el diagrama de flujo de los procedimientos en este protocolo.