Radiotracer Administration for High Temporal Resolution Positron Emission Tomography of the Human Brain: Application to FDG-fPET

Die Positronen-Emissionstomographie (PET) ist eine leistungsstarke molekulare Bildgebungstechnik, die sowohl in klinischen als auch in der Forschung weit verbreitet ist (siehe Heurling et al.¹ für eine kürzliche umfassende Überprüfung). Die molekularen Ziele, die mit PET abgebildet werden können, sind nur durch die Verfügbarkeit von Radiotracern begrenzt, und zahlreiche Tracer wurden entwickelt, um neuronale Stoffwechselrezeptoren, Proteine und Enzyme^2,3abzubilden. In der Neurowissenschaft ist einer der am häufigsten verwendeten Radiotracer ¹⁸F-Fluorodeoxyglucose (FDG-PET), die Glukoseaufnahme misst, die normalerweise als Index des zerebralen Glukosestoffwechsels interpretiert wird. Das menschliche Gehirn benötigt eine konstante und zuverlässige Versorgung mit Glukose, um seinen Energiebedarf zu decken^4,5, und 70-80% des zerebralen Glukosestoffwechsels wird von Neuronen während der synaptischen^Übertragung6 verwendet. Veränderungen des zerebralen Glukosestoffwechsels werden gedacht, um zu initiieren und zu zahlreichen Bedingungen beitragen, einschließlich psychiatrische, neurodegenerative, und ischämische Bedingungen^7,8,9. Da die FDG-Aufnahme proportional zur synaptischen Aktivität^10,11,12ist, wird sie als direkterer und weniger verwirrter Index der neuronalen Aktivität im Vergleich zum weiter verbreiteten Blut Sauerstoffationsniveauabhängige funktionelle Magnetresonanztomographie (BOLD-fMRI). BOLD-fMRI ist ein indirekter Index der neuronalen Aktivität und misst Veränderungen des deoxygenierten Hämoglobins, die nach einer Kaskade neurovaskulärer Veränderungen nach neuronaler Aktivität auftreten.

Die meisten FDG-PET-Studien des menschlichen Gehirns erfassen statische Bilder der zerebralen Glukoseaufnahme. Der Teilnehmer ruht 10 min still mit offenen Augen in einem abgedunkelten Raum. Die volle Radiotracer-Dosis wird als Bolus über einen Zeitraum von Sekunden verabreicht, und der Teilnehmer ruht dann für weitere 30 min. Nach der Aufnahmezeit werden die Teilnehmer in der Mitte des PET-Scanners platziert, und es wird ein PET-Bild erfasst, das die kumulative FDG-Verteilung im Laufe der Aufnahme- und Scanperioden widerspiegelt. Daher stellt die neuronale Aktivität, die durch das PET-Bild indiziert wird, den kumulativen Durchschnitt aller kognitiven Aktivität über Aufnahme- und Scanperioden dar und ist nicht spezifisch für kognitive Aktivitäten während des Scans. Diese Methode hat einen großen Einblick in den zerebralen Stoffwechsel des Gehirns und die neuronale Funktion gegeben. Die zeitliche Auflösung entspricht jedoch der Scandauer (oft 45 min, was effektiv zu einer statischen Messung der Glukoseaufnahme führt; dies ist ungünstig mit der neuronalen Reaktion während kognitiver Prozesse und gemeinsamen Experimenten in Neuroimaging vergleichbar. Aufgrund der begrenzten zeitlichen Auflösung liefert die Methode einen unspezifischen Index der Glukoseaufnahme (d. h. nicht an eine Aufgabe oder einen kognitiven Prozess gebunden) und kann keine Messgrößen innerhalb des Subjekts liefern, die zu fehlerhaften wissenschaftlichen Schlussfolgerungen führen können, die zu Simpsons Paradox¹³. Simpsons Paradox ist ein Szenario, in dem zwischen den Probanden berechnete Beziehungen zwischen Gehirnverhalten nicht unbedingt auf dieselben Beziehungen hinweisen, die innerhalb der Probanden getestet wurden. Darüber hinaus können die jüngsten Versuche, funktionale Konnektivitätsmaßnahmen auf FDG-PET anzuwenden, nur die konnektivität zwischen den Themen messen. Daher können Unterschiede in der Konnektivität nur zwischen Gruppen verglichen werden und können nicht für einzelne Probanden berechnet werden. Obwohl es fraglich ist, was genau die themenübergreifende Konnektivität¹⁴misst, ist es klar, dass Maßnahmen, die über-, aber nicht innerhalb von Subjekten berechnet werden, nicht als Biomarker für Krankheitszustände verwendet werden können oder verwendet werden, um die Quelle individueller Variationen zu untersuchen.

In den letzten fünf Jahren hat die Entwicklung und breitere Zugänglichkeit von gleichzeitigen MRT-PET-Scannern in klinischer Qualität das Forschungsinteresse an FDG-PET-Bildgebung² in der kognitiven Neurowissenschaft geweckt. Mit diesen Entwicklungen haben sich die Forscher darauf konzentriert, die zeitliche Auflösung von FDG-PET zu verbessern, um sich den Standards von BOLD-fMRI zu nähern (0,5 bis 2,5 s). Beachten Sie, dass die räumliche Auflösung von BOLD-fMRI Submillimeter-Auflösungen erreichen kann, aber die räumliche Auflösung von FDG-PET aufgrund des Positronenbereichs¹⁵grundsätzlich auf etwa 0,54 mm volle Breite bei halber Maximalbreite (FWHM) beschränkt ist. Dynamische FDG-PET-Erfassungen, die häufig klinisch verwendet werden, verwenden die Bolus-Verwaltungsmethode und rekonstruieren die Listenmodusdaten in Behältern. Die bolus dynamische FDG-PET-Methode bietet eine zeitliche Auflösung von ca. 100 s (z.B. Tomasi et al.¹⁶). Dies ist im Vergleich zur statischen FDG-PET-Bildgebung deutlich besser, aber nicht mit BOLD-fMRI vergleichbar. Zusätzlich ist das Fenster, in dem die Gehirnfunktion untersucht werden kann, begrenzt, da die Blutplasmakonzentration von FDG kurz nach der Verabreichung des Bolus abnimmt.

Um dieses experimentelle Fenster zu erweitern, haben eine Handvoll Studien^{17,18,19,20,21} die radiotracer Infusionsmethode angepasst, die zuvor von Carson²²vorgeschlagen^{wurde, 23}. Bei dieser Methode, die manchmal als “funktionelles FDG-PET” (FDG-fPET, analog zu BOLD-fMRT) beschrieben wird, wird der Radiotracer als konstante Infusion im Laufe des gesamten PET-Scans verabreicht (ca. 90 min). Das Ziel des Infusionsprotokolls ist es, eine konstante Plasmaversorgung mit FDG aufrechtzuerhalten, um dynamische Veränderungen der Glukoseaufnahme über die Zeit hinweg zu verfolgen. In einer Proof-of-Concept-Studie verwendeten Villien et al.²¹ ein konstantes Infusionsprotokoll und gleichzeitiges MRT/FDG-fPET, um dynamische Veränderungen der Glukoseaufnahme als Reaktion auf die Schachbrettstimulation mit einer zeitlichen Auflösung von 60 s zu zeigen. Nachfolgende Studien haben diese Methode verwendet, um aufgabengebundene FDG-fPET (d. h. zeitgebunden an einen externen Stimulus¹⁹) und aufgabenbezogene FDG-fPET (d. h. nicht zeitgebunden an einen externen Stimulus^{17, 18}) Glukoseaufnahme. Mit diesen Methoden wurden FDG-fPET-Zeitauflösungen von 60 s erreicht, was eine wesentliche Verbesserung gegenüber Bolusmethoden darstellt. Vorläufige Daten zeigen, dass die Infusionsmethode zeitliche Auflösungen von 20 bis 60 s¹⁹liefern kann.

Trotz der vielversprechenden Ergebnisse der konstanten Infusionsmethode zeigen die Plasmaradioaktivitätskurven dieser Studien, dass die Infusionsmethode nicht ausreicht, um innerhalb des Zeitrahmens eines 90-min-Scans^19,21einen stabilen Zustand zu erreichen. Zusätzlich zum konstanten Infusionsverfahren schlug Carson²² auch ein hybrides Bolus/Infusionsverfahren vor, bei dem das Ziel darin besteht, zu Beginn des Scans schnell das Gleichgewicht zu erreichen und dann die Plasmaradioaktivität im Gleichgewicht für die Dauer des Scans. Rischka et al.²⁰ haben diese Technik vor kurzem mit einem 20% Bolus plus 80% Infusion angewendet. Wie erwartet stieg die arterielle Eingabefunktion schnell über die Ausgangswerte und wurde über einen längeren Zeitpunkt mit einer höheren Rate aufrechterhalten, verglichen mit Ergebnissen, die ein reines Infusionsverfahren^19,21.

Dieses Papier beschreibt die Erfassungsprotokolle für die Erfassung von FDG-fPET-Scans mit hoher zeitlicher Auflösung unter Verwendung der reinen Infusions- und Bolus-/Infusionsradiotracer-Administration. Diese Protokolle wurden für den Einsatz in einer gleichzeitigen MRT-PET-Umgebung mit einer Erfassungszeit von 90 bis 95 min¹⁹entwickelt. Im Protokoll werden Blutproben entnommen, um die Radioaktivität des Plasmaserums für die nachfolgende Quantifizierung von PET-Bildern zu quantifizieren. Während der Schwerpunkt des Protokolls auf der Anwendung von Infusionsmethoden für die funktionelle Neuroimaging mit BOLD-fMRT/FDG-fPET liegt, können diese Methoden auf jede FDG-fPET-Studie angewendet werden, unabhängig davon, ob gleichzeitige MRT, BOLD-f MRT, Computertomographie (CT) oder andere Neuroimages werden erfasst. Abbildung 1 zeigt das Flussdiagramm der Prozeduren in diesem Protokoll.