Radiotracer toediening voor hoge temporele resolutie positron emissie tomografie van het menselijk brein: toepassing op FDG-fPET

Positron emissie tomografie (PET) is een krachtige moleculaire beeldvormings techniek die op grote schaal wordt gebruikt in zowel klinische als onderzoeksinstellingen (Zie Heurling et al.¹ voor een recente uitgebreide beoordeling). De moleculaire doelen die kunnen worden afgebeeld met behulp van Pet worden alleen beperkt door de beschikbaarheid van radiotracers, en tal van tracers zijn ontwikkeld om beeld neurale metabolisme receptoren, eiwitten, en enzymen^2,3. In de neurowetenschappen is een van de meest gebruikte radiotracers ¹⁸F-fluorodeoxyglucose (FDG-PET), die de opname van glucose meet, meestal geïnterpreteerd als een index van het cerebrale glucose metabolisme. Het menselijk brein vereist een constante en betrouwbare levering van glucose om te voldoen aan de energie-eisen^4,5, en 70-80% van cerebrale glucose metabolisme wordt gebruikt door neuronen tijdens synaptische transmissie⁶. Veranderingen in cerebrale glucose metabolisme worden verondersteld te initiëren en bijdragen aan talrijke voorwaarden, met inbegrip van psychiatrische, neurodegeneratieve, en ischemische voorwaarden^7,8,9. Bovendien, als FDG-opname is evenredig met synaptische activiteit^10,11,12, het wordt beschouwd als een directere en minder congefundeerde index van neuronale activiteit in vergelijking met de meer gebruikte bloed oxygenatie niveau-afhankelijke functionele magnetische resonantie imaging (BOLD-fMRI) respons. BOLD-fMRI is een indirecte index van neurale activiteit en meet veranderingen in gedeoxygeneerde hemoglobine die optreden na een cascade van neurovasculaire veranderingen na Neuronale activiteit.

De meeste FDG-PET-studies van het menselijk brein verwerven statische beelden van cerebrale glucose opname. De deelnemer rust 10 minuten stil met hun ogen open in een verduisterde ruimte. De volledige radiotracer dosis wordt gedurende een periode van seconden als een bolus toegediend en de deelnemer rust vervolgens nog eens 30 minuten. Na de opnameperiode worden de deelnemers in het midden van de PET-scanner geplaatst en een PET-afbeelding die de cumulatieve FDG-verdeling weergeeft tijdens de opname-en scan perioden. Zo, de neuronale activiteit geïndexeerd door het huisdier afbeelding vertegenwoordigt het cumulatieve gemiddelde van alle cognitieve activiteit over opname en scan perioden en is niet specifiek voor cognitieve activiteit tijdens de scan. Deze methode heeft een groot inzicht verschaft in het cerebrale metabolisme van de hersenen en neuronale functie. Echter, de tijdelijke resolutie is gelijk aan de Scanduur (vaak ~ 45 min, effectief het opleveren van een statische meting van de opname van glucose; dit vergelijkt ongunstig naar neuronale reactie tijdens cognitieve processen en gemeenschappelijke experimenten in neuroimaging. Vanwege de beperkte temporele resolutie biedt de methode een niet-specifieke index van de opname van glucose (d.w.z. niet vergrendeld aan een taak of cognitief proces) en kan geen maatregelen van binnen-onderwerp variabiliteit bieden, wat kan leiden tot foutieve wetenschappelijke conclusies als gevolg naar de paradox¹³van Simpson. De paradox van Simpson is een scenario, waarbij hersen verhoudingen die over-onderwerpen worden berekend, niet noodzakelijkerwijs indicatief zijn voor dezelfde relaties die binnen-onderwerpen zijn getest. Bovendien kunnen recente pogingen om functionele connectiviteits maatregelen toe te passen op FDG-PET alleen de connectiviteit tussen verschillende onderwerpen meten. Verschillen in connectiviteit kunnen dus alleen worden vergeleken tussen groepen en kunnen niet worden berekend voor individuele proefpersonen. Hoewel het discreerbaar is wat de connectiviteit van de verschillende onderwerpen¹⁴betreft, is het duidelijk dat maatregelen die over-maar niet binnen-subjecten worden berekend, niet kunnen worden gebruikt als biomarker voor ziektetoestanden of worden gebruikt om de bron van individuele variatie te onderzoeken.

In de afgelopen vijf jaar heeft de ontwikkeling en bredere toegankelijkheid van klinisch-grade gelijktijdige MRI-PET-scanners een hernieuwde onderzoeksinteresse gewekt in FDG-PET Imaging² in cognitieve neurowetenschappen. Met deze ontwikkelingen hebben onderzoekers zich gericht op het verbeteren van de temporele resolutie van FDG-PET om de normen van BOLD-fMRI (~ 0.5 − 2.5 s) te benaderen. Merk op dat de ruimtelijke resolutie van BOLD-fMRI de submillimeter resoluties kan benaderen, maar de ruimtelijke resolutie van FDG-PET is fundamenteel beperkt tot ongeveer 0,54 mm volledige breedte op halve maximum (FWHM) als gevolg van het positron bereik¹⁵. Dynamische FDG-huisdieren overnames, die vaak klinisch worden gebruikt, gebruiken de bolus toedieningsmethode en reconstrueren de lijst-modus gegevens in opslaglocaties. De bolus dynamische FDG-PET methode biedt een temporele resolutie van ongeveer 100 s (bijv. Tomasi et al.¹⁶). Dit is duidelijk veel beter in vergelijking met statische FDG-PET Imaging, maar is niet vergelijkbaar met BOLD-fMRI. Bovendien is het venster waarin de hersenfunctie kan worden onderzocht beperkt, omdat de bloed plasmaconcentratie van FDG kort na toediening van de bolus afneemt.

Om dit experimentele venster uit te breiden, hebben een handvol studies^{17,18,19,20,21} de radiotracer infusiemethode aangepast die eerder door Carson²²werd voorgesteld^{, 23}. Bij deze methode, soms omschreven als “functioneel FDG-PET” (FDG-fPet, analoog aan Bold-fMRI), wordt de radio Tracer toegediend als een constante infusie tijdens de gehele pet-scan (~ 90 min). Het doel van het infuus protocol is het handhaven van een constante plasma toevoer van FDG om dynamische veranderingen in glucose opname te volgen gedurende de tijd. In een proof-of-concept studie gebruikte Villien et al.²¹ een constant Infusion protocol en gelijktijdige MRI/FDG-fPet om dynamische veranderingen in de glucose opname te laten zien als reactie op een dambord stimulatie met een temporele resolutie van 60 s. Volgende studies hebben deze methode gebruikt om taak-vergrendelde FDG-fPet (d.w.z. tijd vergrendeld aan een externe stimulus¹⁹) en taakgerelateerde FDG-fPet (d.w.z. niet tijdgebonden aan een externe stimulus¹⁷te tonen^{, 18}) opname van glucose. Met behulp van deze methoden, FDG-fhuisdier tijdelijke resoluties van 60 s zijn verkregen, wat een substantiële verbetering ten opzichte van de bolus methoden. Voorlopige gegevens tonen aan dat de infuus methode tijdelijke resoluties van 20 − 60 s¹⁹kan geven.

Ondanks de veelbelovende resultaten van de constante infusiemethode, tonen de plasma radioactiviteitscurves van deze onderzoeken aan dat de infusiemethode niet volstaat om een steady-state te bereiken binnen het tijdsbestek van een 90 min scan^19,21. In aanvulling op de constante infusie procedure, Carson²² ook voorgesteld een hybride bolus/infusie procedure, waarbij het doel is om snel evenwicht te bereiken aan het begin van de scan, en dan ondersteunen plasma radioactiviteitsniveaus bij evenwicht voor de duur van de scan. Rischka et al.²⁰ heeft deze techniek onlangs toegepast met behulp van een 20% bolus plus 80% infusie. Zoals verwacht, de arteriële input functie snel steeg boven de basislijn niveaus en was langdurig op een hoger tarief, in vergelijking met resultaten met behulp van een infusie-only procedure^19,21.

Dit artikel beschrijft de acquisitie protocollen voor het verkrijgen van Pet-scans met een hoge temporele resolutie van FDG-fmet behulp van infusie-only en bolus/infusie radiotracer toediening. Deze protocollen zijn ontwikkeld voor gebruik in een gelijktijdige MRI-PET-omgeving met een 90 − 95 min acquisitie tijd¹⁹. In het protocol worden bloedmonsters genomen om de radioactiviteit van het plasma serum te kwantificeren voor latere kwantificering van PET-beelden. Hoewel de focus van het protocol de toepassing van infusie methoden voor functionele neuroimaging met behulp van vet-fMRI/FDG-fpet is, kunnen deze methoden worden toegepast op elke Pet-studie van FDG-f, ongeacht of gelijktijdige MRI, Bold-f MRI, computertomografie (CT), of andere neuro images worden verworven. Afbeelding 1 toont het stroomschema van de procedures in dit protocol.