Radiotracer Administration for High Temporal Resolution Positron Emission Tomoography of the Human Brain: Application to FDG-fPET

La tomografia a emissione di positroni (PET) è una potente tecnica di imaging molecolare ampiamente utilizzata sia in ambito clinico che di ricerca (vedere Heurling et al.¹ per una recente revisione completa). Gli obiettivi molecolari che possono essere immagine utilizzando PET sono limitati solo dalla disponibilità di radiotracciatori, e numerosi traccianti sono stati sviluppati per l’immagine di recettori del metabolismo neurale, proteine ed enzimi^2,3. Nelle neuroscienze, uno dei radiotracciatori più utilizzati è ¹⁸F-fluorodeoxyglucose (FDG-PET), che misura l’assorbimento del glucosio, di solito interpretato come un indice del metabolismo cerebrale del glucosio. Il cervello umano richiede un apporto costante e affidabile di glucosio per soddisfare il suo fabbisogno energetico^4,5, e 70-80% del metabolismo del glucosio cerebrale viene utilizzato dai neuroni durante la trasmissione sinaptica⁶. Cambiamenti al metabolismo del glucosio cerebrale sono pensati per avviare e contribuire a numerose condizioni, tra cui psichiatriche, neurodegenerative, e condizioni ischemiche^7,8,9. Inoltre, poiché l’assorbimento degli FDG è proporzionale all’attività sinaptica^10,11,12, è considerato un indice più diretto e meno confuso di attività neuronale rispetto al sangue più utilizzato la risposta di risonanza magnetica funzionale dipendente dal livello di ossigenazione (BOLD-fMRI). BOLD-fMRI è un indice indiretto dell’attività neurale e misura i cambiamenti nell’emoglobina deossigenata che si verificano a seguito di una cascata di cambiamenti neurovascolari a seguito dell’attività neuronale.

La maggior parte degli studi FDG-PET del cervello umano acquisiscono immagini statiche dell’assorbimento del glucosio cerebrale. Il partecipante riposa tranquillamente per 10 min con gli occhi aperti in una stanza buia. La dose completa di radiotracer viene somministrata come bolus per un periodo di secondi, e il partecipante poi riposa per altri 30 min. Dopo il periodo di assorbimento, i partecipanti vengono posizionati al centro dello scanner PET e viene acquisita un’immagine PET che riflette la distribuzione FDG cumulativa nel corso dei periodi di assorbimento e scansione. Pertanto, l’attività neuronale indicizzata dall’immagine PET rappresenta la media cumulativa di tutta l’attività cognitiva nei periodi di assorbimento e scansione e non è specifica dell’attività cognitiva durante la scansione. Questo metodo ha fornito una grande comprensione del metabolismo cerebrale del cervello e della funzione neuronale. Tuttavia, la risoluzione temporale è uguale alla durata della scansione (spesso 45 min, producendo in modo efficace una misurazione statica dell’assorbimento del glucosio; questo si confronta sfavorevolmente alla risposta neuronale durante i processi cognitivi e gli esperimenti comuni in neuroimaging. A causa della limitata risoluzione temporale, il metodo fornisce un indice non specifico dell’assorbimento del glucosio (cioè non bloccato a un compito o a un processo cognitivo) e non può fornire misure di variabilità all’interno del soggetto, il che può portare a conclusioni scientifiche errate dovute al Paradosso di Simpson¹³. Il Paradosso di Simpson è uno scenario, in cui le relazioni cervello-comportamento calcolate tra i soggetti non sono necessariamente indicative delle stesse relazioni testate all’interno dei soggetti. Inoltre, i recenti tentativi di applicare misure di connettività funzionale a FDG-PET possono misurare solo la connettività tra i soggetti. Pertanto, le differenze di connettività possono essere confrontate solo tra i gruppi e non possono essere calcolate per i singoli soggetti. Mentre è discutibile ciò che esattamente tra i soggetti misure di connettività¹⁴, è chiaro che le misure calcolate tra i soggetti, ma non all’interno di argomenti, non possono essere utilizzate come biomarcatore per gli stati di malattia o utilizzate per esaminare la fonte di variazione individuale.

Negli ultimi cinque anni, lo sviluppo e la più ampia accessibilità degli scanner RM-PET simultanei di grado clinico hanno suscitato un rinnovato interesse di ricerca nell’imaging FDG-PET² nelle neuroscienze cognitive. Con questi sviluppi, i ricercatori si sono concentrati sul miglioramento della risoluzione temporale di FDG-PET per avvicinarsi agli standard di BOLD-fMRI (0,5,5 s). Si noti che la risoluzione spaziale di BOLD-fMRI può affrontare risoluzioni submillimetriche, ma la risoluzione spaziale di FDG-PET è fondamentalmente limitata a circa 0,54 mm di larghezza completa a metà massima (FWHM) a causa della gamma di^positron15. Le acquisizioni dinamiche di FDG-PET, spesso utilizzate clinicamente, utilizzano il metodo di amministrazione del bolus e ricostruiscono i dati in modalità elenco nei contenitori. Il metodo bolus dinamico FDG-PET offre una risoluzione temporale di circa 100 s (ad esempio, Tomasi et al.¹⁶). Questo è chiaramente molto meglio rispetto all’imaging statico FDG-PET, ma non è paragonabile a BOLD-fMRI. Inoltre, la finestra in cui può essere esaminata la funzione cerebrale è limitata, perché la concentrazione di plasma sanguigno del FDG diminuisce subito dopo la somministrazione del bolo.

Per ampliare questa finestra sperimentale, una manciata di studi^17,18,19^,20,21 hanno adattato il metodo di infusione del radiotracer precedentemente proposto da Carson^{22, 23}. In questo metodo, talvolta descritto come “FDG-PET funzionale” (FDG-fPET, analogo a BOLD-fMRI), il radiotracer viene somministrato come infusione costante nel corso dell’intera scansione PET (90 min). L’obiettivo del protocollo di infusione è mantenere una fornitura costante di plasma di FDG per monitorare i cambiamenti dinamici nell’assorbimento del glucosio nel tempo. In uno studio proof-of-concept, Villien et al.²¹ ha utilizzato un protocollo di infusione costante e UNA risonanza magnetica simultanea, la RM/FDG-fPET per mostrare cambiamenti dinamici nell’assorbimento del glucosio in risposta alla stimolazione a scacchiera con una risoluzione temporale di 60 s. Studi successivi hanno utilizzato questo metodo per mostrare FDG-fPET bloccati dal blocco di attività (cioè bloccati nel tempo a uno stimolo esterno¹⁹) e FDG-fPET relativi alle attività (cioè non bloccati nel tempo a uno stimolo esterno^{17, 18)}assorbimento del glucosio. Utilizzando questi metodi, sono state ottenute risoluzioni temporali FDG-fPET di 60 s, il che è un sostanziale miglioramento rispetto ai metodi di bolus. I dati preliminari mostrano che il metodo di infusione può fornire risoluzioni temporali di 20-60 s¹⁹.

Nonostante i promettenti risultati del metodo di infusione costante, le curve di radioattività plasmatica di questi studi mostrano che il metodo di infusione non è sufficiente per raggiungere uno stato costante entro il lasso di tempo di una scansione di 90 min^19,21. Oltre alla costante procedura di infusione, Carson²² ha anche proposto una procedura ibrida bolus/infusione, in cui l’obiettivo è quello di raggiungere rapidamente l’equilibrio all’inizio della scansione, e quindi sostenere i livelli di radioattività al plasma all’equilibrio per il durata della scansione. Rischka et al.²⁰ ha recentemente applicato questa tecnica utilizzando un 20% bolus più 80% infusione. Come previsto, la funzione di input arterioso è rapidamente salita al di sopra dei livelli di base ed è stata sostenuta a un tasso più elevato per un tempo più lungo, rispetto ai risultati utilizzando una procedura di solo infusione^19,21.

Questo documento descrive i protocolli di acquisizione per l’acquisizione di scansioni FDG-fPET ad alta risoluzione temporale utilizzando l’amministrazione di solo infusione e radiotracer bolus/infusione. Questi protocolli sono stati sviluppati per l’uso in un ambiente MRI-PET simultaneo con un tempo di acquisizione di 90-95 min¹⁹. Nel protocollo, vengono prelevati campioni di sangue per quantificare la radioattività del siero plasma per la successiva quantificazione delle immagini PET. Mentre l’obiettivo del protocollo è l’applicazione di metodi di infusione per il neuroimaging funzionale utilizzando BOLD-fMRI/FDG-fPET, questi metodi possono essere applicati a qualsiasi studio FDG-fPET indipendentemente dal fatto che la risonanza magnetica simultanea, BOLD-f La risonanza magnetica, la tomografia computerizzata (TC) o altre neuroimmagini vengono acquisite. Figura 1 Mostra il diagramma di flusso delle procedure in questo protocollo.