Intermediate Peroksitlerin yoluyla fotokimyasal ve Asit-katalize CH fonksiyonlandırmalar tarafından Antiviral tetrahidrokarbazole Türevlerinin Sentezi (CİPS)
Summary
A two-step procedure for the synthesis of pharmaceutically active indole-derivatives by C-H functionalization with anilines is described, using photo- and Brønsted acid catalysis.
Abstract
The direct functionalization of C-H bonds is an important and long standing goal in organic chemistry. Such transformations can be very powerful in order to streamline synthesis by saving steps, time and material compared to conventional methods that require the introduction and removal of activating or directing groups. Therefore, the functionalization of C-H bonds is also attractive for green chemistry. Under oxidative conditions, two C-H bonds or one C-H and one heteroatom-H bond can be transformed to C-C and C-heteroatom bonds, respectively. Often these oxidative coupling reactions require synthetic oxidants, expensive catalysts or high temperatures. Here, we describe a two-step procedure to functionalize indole derivatives, more specifically tetrahydrocarbazoles, by C-H amination using only elemental oxygen as oxidant. The reaction uses the principle of C-H functionalization via Intermediate PeroxideS (CHIPS). In the first step, a hydroperoxide is generated oxidatively using visible light, a photosensitizer and elemental oxygen. In the second step, the N-nucleophile, an aniline, is introduced by Brønsted-acid catalyzed activation of the hydroperoxide leaving group. The products of the first and second step often precipitate and can be conveniently filtered off. The synthesis of a biologically active compound is shown.
Introduction
CH bağlarının doğrudan işlevselleştirme organik kimya 1. önemli ve uzun soluklu bir hedeftir. Bu tür dönüşümler gruplarını aktive veya yönetmenlik giriş ve uzaklaştırılmasını gerektiren geleneksel yöntemlere kıyasla adımlar, zaman ve malzeme tasarrufu ile sentezini kolaylaştırmak için çok güçlü olabilir. Bu nedenle, CH bağlarının fonksiyonlandırmalar da yeşil kimya 2 için cazip olduğunu. Oksidatif koşullar, iki CH bağlar ya da bir CH ve bir hetero-H bağı altında sırasıyla CC ve C-heteroatom tahviller, (Şekil 1) 3-9 dönüştürülebilir. Genellikle bu oksidatif birleştirme reaksiyonları sentetik oksidanlar, pahalı katalizörler veya yüksek sıcaklıklar gerektirir. Bu nedenle, birçok girişimlerde terminali oksidan 10 gibi ucuz katalizörler, benign durumları ve oksijen veya hava kullanan yöntemleri geliştirmek için yapılır.
<img alt="Şekil 1" fo:content-width = "5in" src = "/ files/ftp_upload/51504/51504fig1highres.jpg" width = "500" />
Şekil 1.. Oksidatif birleştirme tepkimeleri. , bu rakamın daha büyük bir versiyonunu görmek için buraya tıklayınız.
Birçok organik bileşikler, etkili bir şekilde bir hidroperoksit grubu 11,12 oluşturan, O 2 sokulmasıyla CH bağları işlevselleştirilmesi için oto-oksidasyon reaksiyonlarında havadaki oksijen ile yavaş yavaş reaksiyona girer. Oto-oksidasyon süreçleri hidrokarbon besleme malzemelerinden üretilen oksijenli bileşikler endüstriyel ölçekte kullanılır, ancak bu oto-oksidasyon değerli bileşikler ya da malzeme ayrışmasına neden varsa da istenmeyen bir süreç vardır. Bazı durumlarda, örneğin dietil eter, havada oluşan hidroperoksitler da patlayıcı olabilir. Son zamanlarda, bir redoks-aktif katalizör 13,14 gerek kalmadan CH bağa yeni CC bağ oluşturmak üzere bir oto-oksidasyon reaksiyonu kullanan bir keşfettik </sup>. Bunun için bir asit katalizör mevcudiyetinde oksijen altında alt tabakaların karıştırıldıktan yeni ürünlerin oluşumuna yol açar. Reaksiyona anahtar asit katalizi 15 ile ikinci alt-tabaka ile ikame edilmiş olan ara hidroperoksitler, en kolay oluşumudur. Bu reaksiyon, bununla birlikte, ksanten sınırlıdır ve kolay bir oksijen ve ürün atmosferi altında oksitlenir birkaç ilişkili bileşikler, şimdiye kadar bulunmayan uygulamalar edilir. Ancak bu keşif esinlenerek, biz farmasötik açıdan aktif indol türevleri 16 sentezlemek için Intermediate peroksitler (CİPS) üzerinden CH fonksiyonlandırmalar ilkesini kullanan bir ilişkili oksidatif birleştirme yöntemi geliştirdi.
İndoller, özellikle 1 tetrahidrokarbazoller, hassaslaştırıcı ve kolay bir şekilde görünür ışık 20 kullanılarak üretilebilir singlet oksijenin 17-19 mevcudiyetinde 2 hidroperoksitler için oksitlenebilir. Bir hydroperoxide parçası olabilir asit katalizi ile aktive edilen ve bir nükleofil 21,22 tanıtımı için izin verirse bir ayrılan grup olarak prensip eyleminde. Hidroperoksitler, aynı zamanda kümen, Hock işlemi 23 fenol endüstriyel sentezinde kullanılan gibi asit bir yeniden düzenleme tepkimeleri katalize geçmesi bilinmektedir. Dikkatli optimizasyon çalışmaları, biz yeniden düzenlenmesi 16 ile istenmeyen ayrışma yolları üzerinde anilinlerin 3 gibi N-nükleofıllerle istenen ikame reaksiyonu lehine koşullar bulabiliriz. Burada ise, görünür ışık, hassaslaştırıcı, oksijen ve asit kullanılarak, ayrıntılı olarak bu iki aşamalı PATATES prosedürü açıklar. Seçilen ürünler, yüksek anti-viral aktivite gösteren ve tümör terapisi 24-26 için önemli olabilir, vasküler endotelyal büyüme faktörü (VGF) inhibe eden indol türevleri, 4, arasında bulunmaktadır.
Protocol
Representative Results
Discussion
Özet olarak, tetrahidrokarbazolleri bir CH bağ uygun bir şekilde iki aşamalı bir prosedürle CN-bağlanma ürünleri üretmek için fonksiyonalize edilebileceğini göstermek olabilir.
İlk adım, hidroperoksit 2 vererek tetrahidrokarbazol (1) ya da elemental oksijen 17,19 ile türevlerinin iyi bilinen bir photocatalyzed oksidasyonudur. Toluen içinde gerçekleştirildiği takdirde, hidroperoksit ürün çöker ve uygun süzme ile izole edile…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Financial support from the DFG (Heisenberg scholarship to M.K., KL 2221/4-1; KL 2221/3-1) and the Max-Planck-Institut fuer Kohlenforschung is gratefully acknowledged.
Materials
| 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole | Sigma Aldrich | T12408 | If coloured, purification may be necessary. See Protocol 1.1 |
| Methanol | Sigma Aldrich | 322415 | 99.8% purity |
| 4-Nitroaniline | Acros Organics | 128371000 | 99% purity |
| Trifluoroacetic acid | Sigma Aldrich | T6508 | 99% purity |
| Acetic acid | J. T. Baker | JTB RS 426960101 | 99-100% purity |
| Aniline | Merck | 8222560100 | |
| 4-Aminobenzonitrile | Sigma Aldrich | 147753 | 98% purity |
References
- Bergman, R. G. Organometallic chemistry – C-H activation. Nature. 446, 391-393 (2007).
- Anastas, P., Green Eghbali, N. Green Chemistry: Principles and Practice. Chem. Soc. Rev. 39, 301-312 (2010).
- Yeung, C. S., Dong, V. M. Catalytic Dehydrogenative Cross-Coupling: Forming Carbon−Carbon Bonds by Oxidizing Two Carbon−Hydrogen Bonds. Chem. Rev. 111, 1215-1292 (2011).
- Liu, C., Zhang, H., Shi, W., Lei, A. Bond Formations between Two Nucleophiles: Transition Metal Catalyzed Oxidative Cross-Coupling Reactions. Chem. Rev. 111, 1780-1824 (2011).
- Klussmann, M., Sureshkumar, D. Catalytic Oxidative Coupling Reactions for the Formation of C–C Bonds Without Carbon-Metal Intermediates. Synthesis. 3, 353-369 (2011).
- Yoo, W. -. J., Li, C. -. J. Cross-Dehydrogenative Coupling Reactions of sp3-Hybridized C–H Bonds. Top. Curr. Chem. 292, 281-302 (2010).
- Dick, A. R., Sanford, M. S. Transition metal catalyzed oxidative functionalization of carbon-hydrogen bonds. Tetrahedron. 62, 2439-2463 (2006).
- Collet, F., Dodd, R. H., Dauban, P. Catalytic C–H amination: recent progress and future directions. Chem. Commun. 34, 5061-5064 (2009).
- Rohlmann, R., Mancheño, O. G. Metal-Free Oxidative C(sp3)-H Bond Couplings as Valuable Synthetic Tools for C-C Bond Formations. Synlett. 24, 6-10 (2013).
- Wendlandt, A. E., Suess, A. M., Stahl, S. S. Copper-Catalyzed Aerobic Oxidative C-H Functionalizations: Trends and Mechanistic Insights. Angew. Chem. Int. Ed. 50, 11062-11087 (2011).
- Hermans, I., Peeters, J., Jacobs, P. A. Autoxidation of Hydrocarbons: From Chemistry to Catalysis. Top. Catal. 50, 124-132 (2008).
- Milas, N. A. Auto-oxidation. Chem. Rev. 10, 295-364 (1932).
- Pintér, &. #. 1. 9. 3. ;., Sud, A., Sureshkumar, D., Klussmann, M. Autoxidative Carbon-Carbon Bond Formation from Carbon-Hydrogen Bonds. Angew. Chem. Int. Ed. 49, 5004-5007 (2010).
- Pintér, &. #. 1. 9. 3. ;., Klussmann, M. Sulfonic Acid Catalyzed Autoxidative Carbon-Carbon Coupling Reaction under Elevated Partial Pressure of Oxygen. Adv. Synth. Catal. 354, 701-711 (2012).
- Schweitzer-Chaput, B., et al. Synergistic Effect of Ketone and Hydroperoxide in Brønsted Acid Catalyzed Oxidative Coupling Reactions. Angew. Chem. Int. Ed. 52, 13228-13232 (2013).
- Gulzar, N., Klussmann, M. Aerobic C-H Amination of Tetrahydrocarbazole Derivatives via Photochemically Generated Hydroperoxides. Org. Biomol. Chem. 11, 4516-4520 (2013).
- Beer, R. J. S., McGrath, L., Robertson, A., Woodier, A. B. Tetrahydrocarbazole Peroxides. Nature. 164, 362-363 (1949).
- Iesce, M. R., Cermola, F., Temussi, F. . Photooxygenation of Heterocycles. Curr. Org. Chem. 9, 109-139 (2005).
- Mateo, C. A., Urrutia, A., Rodríguez, J. G., Fonseca, I., Cano, F. H. Photooxygenation of 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole: Synthesis of Spiro[cyclopentane-1,2′-indolin-3′-one]. J. Org. Chem. 61, 810-812 (1996).
- Wasserman, H. H., Ives, J. L. Singlet oxygen in organic synthesis. Tetrahedron. 37, 1825-1852 (1981).
- Liguori, L., et al. Electrophilic Aromatic Alkylation by Hydroperoxides. Competition between Ionic and Radical Mechanisms with Phenols. J. Org. Chem. 64, 8812-8815 (1999).
- Dussault, P. H., Lee, H. -. J., Liu, X. Selectivity in Lewis acid-mediated fragmentations of peroxides and ozonides: application to the synthesis of alkenes, homoallyl ethers, and 1,2-dioxolanes. J. Chem. Soc., Perkin Trans. , 3006-3013 (2000).
- Hock, H., Lang, S. Autoxydation von Kohlenwasserstoffen IX. Mitteil.: Über Peroxyde von Benzol-Derivaten. Ber. 77, 257-264 (1944).
- Boggs, S. D., Gudmundsson, K. S., Richardson, L. D. A., Sebahar, P. R. Tetrahydrocarbazole derivatives and their pharmaceutical use. USA patent WO. 2004/110999 A1. , (2004).
- Gudmundsson, K. S. HCV Inhibitors. USA patent WO 2006/ 121467 A2. , (2006).
- Lennox, W. J., Qi, H., Lee, D. -. H., Choi, S., Moon, Y. -. C. Tetrahydrocarbazoles as active agents for inhibiting VEGF production by translational control. USA patent WO 2006/ 065480 A2. , (2006).
