Síntese de Antiviral tetrahidrocarbazole Derivativos por fotoquímica e catalisada por ácido CH funcionalização via Peróxidos intermediários (CHIPS)
Summary
A two-step procedure for the synthesis of pharmaceutically active indole-derivatives by C-H functionalization with anilines is described, using photo- and Brønsted acid catalysis.
Abstract
The direct functionalization of C-H bonds is an important and long standing goal in organic chemistry. Such transformations can be very powerful in order to streamline synthesis by saving steps, time and material compared to conventional methods that require the introduction and removal of activating or directing groups. Therefore, the functionalization of C-H bonds is also attractive for green chemistry. Under oxidative conditions, two C-H bonds or one C-H and one heteroatom-H bond can be transformed to C-C and C-heteroatom bonds, respectively. Often these oxidative coupling reactions require synthetic oxidants, expensive catalysts or high temperatures. Here, we describe a two-step procedure to functionalize indole derivatives, more specifically tetrahydrocarbazoles, by C-H amination using only elemental oxygen as oxidant. The reaction uses the principle of C-H functionalization via Intermediate PeroxideS (CHIPS). In the first step, a hydroperoxide is generated oxidatively using visible light, a photosensitizer and elemental oxygen. In the second step, the N-nucleophile, an aniline, is introduced by Brønsted-acid catalyzed activation of the hydroperoxide leaving group. The products of the first and second step often precipitate and can be conveniently filtered off. The synthesis of a biologically active compound is shown.
Introduction
A funcionalização direta de ligações CH é um importante e longo objetivo de pé em química orgânica 1. Tais transformações podem ser muito poderosos, a fim de agilizar a síntese salvando etapas, tempo e material em comparação com os métodos convencionais que exigem a introdução e remoção de ativar ou dirigir grupos. Portanto, a funcionalização de ligações CH também é atraente para a química verde 2. Sob condições oxidantes, duas ligações CH ou um CH e uma ligação heteroátomo-H pode ser transformado para CC e ligações C-heteroátomo, respectivamente (Figura 1) 3-9. Muitas vezes, estas reacções de acoplamento oxidativo requerem oxidantes sintéticos, catalisadores caros ou altas temperaturas. Portanto, muitas são feitas tentativas de desenvolver métodos que usam catalisadores baratos, condições benignas e oxigénio ou ar como oxidante terminal 10.
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Figura 1. Reações de acoplamento oxidativo. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Muitos compostos orgânicos reagem lentamente com o oxigénio do ar, em reacções de auto-oxidação que podem funcionalizar ligações CH eficazmente por inserção de O 2, que formam uma porção de hidroperóxido 11,12. Processos de auto-oxidação são utilizados em escala industrial para os compostos oxigenados gerados a partir de matérias primas de hidrocarbonetos, mas também a auto-oxidação é um processo indesejável se conduzir à decomposição dos compostos ou materiais valiosos. Em alguns casos, por exemplo, éter dietílico, hidroperóxidos formados no ar podem também ser explosiva. Recentemente, descobrimos uma reação que utiliza um auto-oxidação para formar uma nova ligação CC de ligações CH, sem necessidade de um catalisador redox-ativo 13,14 </sup>. Simplesmente agitando os substratos, sob oxigénio, na presença de um catalisador ácido, conduz à formação de novos produtos. Chave para a reacção é a fácil formação de hidroperóxidos de intermediários, os quais são substituídos com o segundo substrato por catálise ácida 15. A reacção, no entanto, é restrita a poucos xanteno e compostos relacionados, que são facilmente oxidados, sob uma atmosfera de oxigénio e os produtos têm aplicações até agora não encontrado. No entanto inspirado por esta descoberta, foi desenvolvido um método de acoplamento oxidativo relacionado que utiliza o princípio da CH funcionalização via peróxidos intermediários (chips) para sintetizar derivados de indol farmacologicamente activos 16.
Índoles, especialmente tetrahidrocarbazoles 1, podem ser facilmente oxidados a hidroperóxidos de 2, na presença de oxigénio atómico 17-19, o que pode ser gerado usando um sensibilizador e de luz visível de 20. A hidrporção operoxide pode, em princípio, actuar como um grupo de saída, se activada por catálise ácida e permitem a introdução de um nucleófilo 21,22. Os hidroperóxidos são também conhecidos por sofrerem reacções de rearranjo de catálise ácida, como utilizado na síntese industrial de fenol de cumeno, o processo Hock 23. Através de estudos de otimização cuidadosos, podemos encontrar condições para favorecer a reação de substituição desejado com N-nucleófilos como anilinas 3 ao longo dos caminhos de decomposição indesejados por rearranjo 16. Aqui, descrevemos este procedimento CHIPS em duas etapas em detalhes, usando apenas a luz visível, um sensibilizador, oxigênio e ácido. Entre os produtos seleccionados são derivados do indol 4, que apresentam uma elevada actividade anti-viral ou inibem o factor de crescimento endotelial vascular (FCV), que pode ser importante para a terapia de tumores 24-26.
Protocol
Representative Results
Discussion
Em resumo, foi possível demonstrar que uma ligação CH em tetrahidrocarbazoles pode ser convenientemente funcionalizado para gerar produtos de CN de acoplamento num processo de dois passos.
O primeiro passo é a oxidação photocatalyzed bem conhecido de tetra (1) ou os seus derivados com oxigénio elementar 17,19, dando um hidroperóxido 2. Se realizada em tolueno, os hidroperóxidos precipitar e pode ser convenientemente isolado por meio de fi…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Financial support from the DFG (Heisenberg scholarship to M.K., KL 2221/4-1; KL 2221/3-1) and the Max-Planck-Institut fuer Kohlenforschung is gratefully acknowledged.
Materials
| 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole | Sigma Aldrich | T12408 | If coloured, purification may be necessary. See Protocol 1.1 |
| Methanol | Sigma Aldrich | 322415 | 99.8% purity |
| 4-Nitroaniline | Acros Organics | 128371000 | 99% purity |
| Trifluoroacetic acid | Sigma Aldrich | T6508 | 99% purity |
| Acetic acid | J. T. Baker | JTB RS 426960101 | 99-100% purity |
| Aniline | Merck | 8222560100 | |
| 4-Aminobenzonitrile | Sigma Aldrich | 147753 | 98% purity |
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