A two-step procedure for the synthesis of pharmaceutically active indole-derivatives by C-H functionalization with anilines is described, using photo- and Brønsted acid catalysis.
The direct functionalization of C-H bonds is an important and long standing goal in organic chemistry. Such transformations can be very powerful in order to streamline synthesis by saving steps, time and material compared to conventional methods that require the introduction and removal of activating or directing groups. Therefore, the functionalization of C-H bonds is also attractive for green chemistry. Under oxidative conditions, two C-H bonds or one C-H and one heteroatom-H bond can be transformed to C-C and C-heteroatom bonds, respectively. Often these oxidative coupling reactions require synthetic oxidants, expensive catalysts or high temperatures. Here, we describe a two-step procedure to functionalize indole derivatives, more specifically tetrahydrocarbazoles, by C-H amination using only elemental oxygen as oxidant. The reaction uses the principle of C-H functionalization via Intermediate PeroxideS (CHIPS). In the first step, a hydroperoxide is generated oxidatively using visible light, a photosensitizer and elemental oxygen. In the second step, the N-nucleophile, an aniline, is introduced by Brønsted-acid catalyzed activation of the hydroperoxide leaving group. The products of the first and second step often precipitate and can be conveniently filtered off. The synthesis of a biologically active compound is shown.
Прямое функционализацию-Н-связей является важным и давно цель стоя в органической химии 1. Такие преобразования могут быть очень сильными в целях упорядочения синтез за счет экономии шагов, время и материал по сравнению с традиционными методами, которые требуют внедрения и удаление активации или руководство группы. Таким образом, функционализацию-Н-связей является также привлекательным для зеленой химии 2. Под окислительных условиях, двух связей С-Н или один СН и один гетероатом-Н могут быть преобразованы в ЦК и С-гетероатом, соответственно (рис. 1) 3-9. Часто эти реакции окислительного сочетания требуют синтетические антиоксиданты, дорогие катализаторы или высоких температур. Таким образом, многие попытки разработать методы, которые используют недорогие катализаторы, доброкачественные условия и кислорода или воздуха в качестве окислителя терминала 10.
<img alt="Рисунок 1" fo:content-width = "5 дюймов" Первоначально "/ files/ftp_upload/51504/51504fig1highres.jpg" ширина = "500" />
Рисунок 1. Окислительные реакции сочетания. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.
Многие органические соединения медленно реагировать с кислородом из воздуха в автоокисления реакций, которые могут функционализации связи С-Н путем эффективного вставки O 2, образуя гидропероксид фрагмент 11,12. Автоокисления процессы используются в промышленном масштабе для генерируемых кислородсодержащих соединений из углеводородного сырья, но самоокисление также нежелательный процесс, если это приводит к разложению ценных соединений или материалов. В некоторых случаях, например, диэтиловый эфир, гидропероксиды, образованные в воздухе может также быть взрывчатое вещество. Недавно мы обнаружили, реакцию, которая использует автоокисление сформировать новое CC связь от Н-связей без нуждается в окислительно-восстановительной активностью катализатора 13,14 </SUP>. Просто перемешивании подложек под кислородом в присутствии кислотного катализатора приводит к образованию новых продуктов. Ключ к реакции является поверхностным образование промежуточных гидропероксидов, которые замещены второй подложки на кислотного катализа 15. Реакционную, однако, ограничено ксантен и несколько родственных соединений, которые легко окисляются в атмосфере кислорода и продуктов до сих пор не найдено приложений. Тем не менее вдохновленные этим открытием, мы разработали, связанных окислительный метод сцепления, которая использует принцип CH функционализации через промежуточные пероксиды (стружка) для синтеза фармацевтически активные производные индола 16.
Индол, особенно tetrahydrocarbazoles 1, могут быть легко окислены в соответствующие гидропероксиды 2 в присутствии синглетного кислорода 17-19, который может быть, генерируемого с использованием сенсибилизатора и видимый свет 20. Гидравлическоеoperoxide фрагмент в принципе может выступать в качестве уходящей группы, если активирован кислотного катализа и обеспечения возможностей для введения нуклеофильного 21,22. Гидропероксиды также известны пройти катализируемые кислотой реакции перегруппировки как используется в промышленном синтеза фенола из кумола, процесс Hock 23. По тщательного изучения оптимизации, мы могли бы найти условия, чтобы способствовать желаемой реакции замещения с N-нуклеофилами, как анилинами 3 более нежелательных путей разложения по перестройке 16. Здесь мы описываем эту процедуру двухступенчатые CHIPS подробно, используя только видимый свет, на чувствительность, кислород и кислоты. Среди выбранные продукты индола 4, которые показывают высокую противовирусную активность или ингибируют фактор роста эндотелия сосудов (VGF), которая может быть важна для опухоли терапии 24-26.
Таким образом, мы смогли продемонстрировать, что CH связи в tetrahydrocarbazoles может быть удобно функционализированные генерировать CN-Сцепные устройства в двухстадийной процедуры.
Первым шагом является известный photocatalyzed окисление тетрагидрокарбазол (1) или его произв…
The authors have nothing to disclose.
Financial support from the DFG (Heisenberg scholarship to M.K., KL 2221/4-1; KL 2221/3-1) and the Max-Planck-Institut fuer Kohlenforschung is gratefully acknowledged.
1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole | Sigma Aldrich | T12408 | If coloured, purification may be necessary. See Protocol 1.1 |
Methanol | Sigma Aldrich | 322415 | 99.8% purity |
4-Nitroaniline | Acros Organics | 128371000 | 99% purity |
Trifluoroacetic acid | Sigma Aldrich | T6508 | 99% purity |
Acetic acid | J. T. Baker | JTB RS 426960101 | 99-100% purity |
Aniline | Merck | 8222560100 | |
4-Aminobenzonitrile | Sigma Aldrich | 147753 | 98% purity |