סינתזה של נגזרות אנטי Tetrahydrocarbazole ידי פוטו וFunctionalization CH זרז חומצה באמצעות חמצניים ביניים (CHIPS)
Summary
A two-step procedure for the synthesis of pharmaceutically active indole-derivatives by C-H functionalization with anilines is described, using photo- and Brønsted acid catalysis.
Abstract
The direct functionalization of C-H bonds is an important and long standing goal in organic chemistry. Such transformations can be very powerful in order to streamline synthesis by saving steps, time and material compared to conventional methods that require the introduction and removal of activating or directing groups. Therefore, the functionalization of C-H bonds is also attractive for green chemistry. Under oxidative conditions, two C-H bonds or one C-H and one heteroatom-H bond can be transformed to C-C and C-heteroatom bonds, respectively. Often these oxidative coupling reactions require synthetic oxidants, expensive catalysts or high temperatures. Here, we describe a two-step procedure to functionalize indole derivatives, more specifically tetrahydrocarbazoles, by C-H amination using only elemental oxygen as oxidant. The reaction uses the principle of C-H functionalization via Intermediate PeroxideS (CHIPS). In the first step, a hydroperoxide is generated oxidatively using visible light, a photosensitizer and elemental oxygen. In the second step, the N-nucleophile, an aniline, is introduced by Brønsted-acid catalyzed activation of the hydroperoxide leaving group. The products of the first and second step often precipitate and can be conveniently filtered off. The synthesis of a biologically active compound is shown.
Introduction
Functionalization הישיר של אג"ח CH הוא מטרת מעמד חשובה וארוכה בכימיה אורגנית 1. שינויים כאלה יכולים להיות חזקים מאוד כדי לייעל סינתזה ידי שמירת צעדים, זמן וחומר בהשוואה לשיטות קונבנציונליות הדורשות את ההקדמה וההסרה של הפעלה או הכוונת קבוצות. לכן, functionalization של אג"ח CH הוא גם אטרקטיבי לכימיה ירוקה 2. בתנאי חמצוני, שני קשרי CH או CH אחד ואג"ח heteroatom-H אחד יכול להפוך לCC ואג"ח C-heteroatom, בהתאמה (איור 1) 3-9. לעתים קרובות תגובות צימוד חמצוני אלה דורשים חמצון סינטטי, זרזים יקרים או טמפרטורות גבוהות. לכן, ניסיונות רבים נעשים כדי לפתח שיטות שמשתמשות בזרזים זולים, תנאים שפירים וחמצן או אוויר כחמצון מסוף 10.
<img alt="איור 1" fo:content-width = "5in" src = "/ files/ftp_upload/51504/51504fig1highres.jpg" width = "500" />
איור 1. תגובות צימוד חמצוני. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.
תרכובות אורגניות רבות מגיבות לאט עם חמצן מאוויר בתגובות autoxidation אשר יכול functionalize אג"ח CH ביעילות על ידי החדרת O 2, ויצרה מחצית hydroperoxide 11,12. תהליכי Autoxidation נמצאים בשימוש בקנה מידה תעשייתית לתרכובות חמצן שנוצרו מחומרי גלם פחמימני, אבל autoxidation הוא גם תהליך לא רצוי אם הוא מוביל לפירוק של תרכובות או חומרים יקרי ערך. במקרים מסוימים, לדוגמא אתר diethyl, hydroperoxides יצר באוויר יכול להיות גם חומר נפץ. לאחרונה, גילינו תגובה שמנצלת autoxidation ליצירת קשר CC חדש מאג"ח CH ללא צורך בזרז חיזור פעיל 13,14 </sup>. כל שעליך לעשות ערבוב מצעים מתחת לחמצן בנוכחות זרז חומצה גורם להיווצרות של המוצרים החדשים. מפתח לתגובה הוא היווצרות הקלילה של hydroperoxides ביניים, שהם מחליפים עם המצע השני על ידי קטליזה חומצת 15. התגובה, עם זאת, מוגבלת לxanthene ויש לי כמה תרכובות הקשורות שהם מתחמצנים בקלות תחת אווירה של חמצן ומוצרי יישומים עד כה לא נמצאו. עם זאת בהשראה על ידי גילוי זה, פיתחנו שיטת צימוד חמצוני הקשורים אשר מנצלת את העיקרון של functionalization CH דרך ביניים חמצניים (CHIPS) לסנתז נגזרי אינדול פעילים pharmaceutically 16.
Indoles, במיוחד tetrahydrocarbazoles 1, יכול להיות מחומצן בקלות לhydroperoxides 2 בנוכחות חמצן גופיית 17-19, שיכול להיות שנוצר באמצעות sensitizer ואור הנראה 20. Hydrמחצית operoxide יכול במעשה עיקרון כקבוצה עוזבת אם מופעל על ידי קטליזה חומצה ולאפשר כניסתה של 21,22 nucleophile. Hydroperoxides ידוע גם בשם חומצה לעבור זרז תגובות סידור מחדש כמנוצלת בסינתזה התעשייתית של פנול מcumene, התהליך למשכן 23. על ידי מחקרי אופטימיזציה זהירים, אנחנו יכולים למצוא את התנאים לטובת תגובת התחלופה הרצויה עם N-נוקלאופילים כמו anilines 3 על מסלולי הפירוק לא רצויים על ידי סידור מחדש 16. כאן אנו מתארים הליך CHIPS שני שלבים זה בפירוט, רק באמצעות אור נראה, sensitizer, חמצן וחומצה. בין המוצרים שנבחרו הם נגזרים אינדול 4, אשר מראה פעילות אנטי גבוהה או לעכב את כלי הדם גורם אנדותל הצמיחה (VGF), שיכול להיות חשוב עבור טיפול גידול 24-26.
Protocol
Representative Results
Discussion
לסיכום, אנו יכולים להוכיח כי קשר CH בtetrahydrocarbazoles יכול להיות פונקציונליות בנוחות כדי לייצר מוצרי CN-צימוד בהליך בן שני שלבים.
הצעד הראשון הוא חמצון photocatalyzed ידוע של tetrahydrocarbazole (1) או נגזרותיו עם חמצן יסודות 17,19, נותן hydropero…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Financial support from the DFG (Heisenberg scholarship to M.K., KL 2221/4-1; KL 2221/3-1) and the Max-Planck-Institut fuer Kohlenforschung is gratefully acknowledged.
Materials
| 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole | Sigma Aldrich | T12408 | If coloured, purification may be necessary. See Protocol 1.1 |
| Methanol | Sigma Aldrich | 322415 | 99.8% purity |
| 4-Nitroaniline | Acros Organics | 128371000 | 99% purity |
| Trifluoroacetic acid | Sigma Aldrich | T6508 | 99% purity |
| Acetic acid | J. T. Baker | JTB RS 426960101 | 99-100% purity |
| Aniline | Merck | 8222560100 | |
| 4-Aminobenzonitrile | Sigma Aldrich | 147753 | 98% purity |
References
- Bergman, R. G. Organometallic chemistry – C-H activation. Nature. 446, 391-393 (2007).
- Anastas, P., Green Eghbali, N. Green Chemistry: Principles and Practice. Chem. Soc. Rev. 39, 301-312 (2010).
- Yeung, C. S., Dong, V. M. Catalytic Dehydrogenative Cross-Coupling: Forming Carbon−Carbon Bonds by Oxidizing Two Carbon−Hydrogen Bonds. Chem. Rev. 111, 1215-1292 (2011).
- Liu, C., Zhang, H., Shi, W., Lei, A. Bond Formations between Two Nucleophiles: Transition Metal Catalyzed Oxidative Cross-Coupling Reactions. Chem. Rev. 111, 1780-1824 (2011).
- Klussmann, M., Sureshkumar, D. Catalytic Oxidative Coupling Reactions for the Formation of C–C Bonds Without Carbon-Metal Intermediates. Synthesis. 3, 353-369 (2011).
- Yoo, W. -. J., Li, C. -. J. Cross-Dehydrogenative Coupling Reactions of sp3-Hybridized C–H Bonds. Top. Curr. Chem. 292, 281-302 (2010).
- Dick, A. R., Sanford, M. S. Transition metal catalyzed oxidative functionalization of carbon-hydrogen bonds. Tetrahedron. 62, 2439-2463 (2006).
- Collet, F., Dodd, R. H., Dauban, P. Catalytic C–H amination: recent progress and future directions. Chem. Commun. 34, 5061-5064 (2009).
- Rohlmann, R., Mancheño, O. G. Metal-Free Oxidative C(sp3)-H Bond Couplings as Valuable Synthetic Tools for C-C Bond Formations. Synlett. 24, 6-10 (2013).
- Wendlandt, A. E., Suess, A. M., Stahl, S. S. Copper-Catalyzed Aerobic Oxidative C-H Functionalizations: Trends and Mechanistic Insights. Angew. Chem. Int. Ed. 50, 11062-11087 (2011).
- Hermans, I., Peeters, J., Jacobs, P. A. Autoxidation of Hydrocarbons: From Chemistry to Catalysis. Top. Catal. 50, 124-132 (2008).
- Milas, N. A. Auto-oxidation. Chem. Rev. 10, 295-364 (1932).
- Pintér, &. #. 1. 9. 3. ;., Sud, A., Sureshkumar, D., Klussmann, M. Autoxidative Carbon-Carbon Bond Formation from Carbon-Hydrogen Bonds. Angew. Chem. Int. Ed. 49, 5004-5007 (2010).
- Pintér, &. #. 1. 9. 3. ;., Klussmann, M. Sulfonic Acid Catalyzed Autoxidative Carbon-Carbon Coupling Reaction under Elevated Partial Pressure of Oxygen. Adv. Synth. Catal. 354, 701-711 (2012).
- Schweitzer-Chaput, B., et al. Synergistic Effect of Ketone and Hydroperoxide in Brønsted Acid Catalyzed Oxidative Coupling Reactions. Angew. Chem. Int. Ed. 52, 13228-13232 (2013).
- Gulzar, N., Klussmann, M. Aerobic C-H Amination of Tetrahydrocarbazole Derivatives via Photochemically Generated Hydroperoxides. Org. Biomol. Chem. 11, 4516-4520 (2013).
- Beer, R. J. S., McGrath, L., Robertson, A., Woodier, A. B. Tetrahydrocarbazole Peroxides. Nature. 164, 362-363 (1949).
- Iesce, M. R., Cermola, F., Temussi, F. . Photooxygenation of Heterocycles. Curr. Org. Chem. 9, 109-139 (2005).
- Mateo, C. A., Urrutia, A., Rodríguez, J. G., Fonseca, I., Cano, F. H. Photooxygenation of 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole: Synthesis of Spiro[cyclopentane-1,2′-indolin-3′-one]. J. Org. Chem. 61, 810-812 (1996).
- Wasserman, H. H., Ives, J. L. Singlet oxygen in organic synthesis. Tetrahedron. 37, 1825-1852 (1981).
- Liguori, L., et al. Electrophilic Aromatic Alkylation by Hydroperoxides. Competition between Ionic and Radical Mechanisms with Phenols. J. Org. Chem. 64, 8812-8815 (1999).
- Dussault, P. H., Lee, H. -. J., Liu, X. Selectivity in Lewis acid-mediated fragmentations of peroxides and ozonides: application to the synthesis of alkenes, homoallyl ethers, and 1,2-dioxolanes. J. Chem. Soc., Perkin Trans. , 3006-3013 (2000).
- Hock, H., Lang, S. Autoxydation von Kohlenwasserstoffen IX. Mitteil.: Über Peroxyde von Benzol-Derivaten. Ber. 77, 257-264 (1944).
- Boggs, S. D., Gudmundsson, K. S., Richardson, L. D. A., Sebahar, P. R. Tetrahydrocarbazole derivatives and their pharmaceutical use. USA patent WO. 2004/110999 A1. , (2004).
- Gudmundsson, K. S. HCV Inhibitors. USA patent WO 2006/ 121467 A2. , (2006).
- Lennox, W. J., Qi, H., Lee, D. -. H., Choi, S., Moon, Y. -. C. Tetrahydrocarbazoles as active agents for inhibiting VEGF production by translational control. USA patent WO 2006/ 065480 A2. , (2006).
