中間過酸化物を介した光化学および酸触媒CH機能化による抗ウイルステトラヒドロカルバゾール誘導体の合成（チップ）
Summary
A two-step procedure for the synthesis of pharmaceutically active indole-derivatives by C-H functionalization with anilines is described, using photo- and Brønsted acid catalysis.
Abstract
The direct functionalization of C-H bonds is an important and long standing goal in organic chemistry. Such transformations can be very powerful in order to streamline synthesis by saving steps, time and material compared to conventional methods that require the introduction and removal of activating or directing groups. Therefore, the functionalization of C-H bonds is also attractive for green chemistry. Under oxidative conditions, two C-H bonds or one C-H and one heteroatom-H bond can be transformed to C-C and C-heteroatom bonds, respectively. Often these oxidative coupling reactions require synthetic oxidants, expensive catalysts or high temperatures. Here, we describe a two-step procedure to functionalize indole derivatives, more specifically tetrahydrocarbazoles, by C-H amination using only elemental oxygen as oxidant. The reaction uses the principle of C-H functionalization via Intermediate PeroxideS (CHIPS). In the first step, a hydroperoxide is generated oxidatively using visible light, a photosensitizer and elemental oxygen. In the second step, the N-nucleophile, an aniline, is introduced by Brønsted-acid catalyzed activation of the hydroperoxide leaving group. The products of the first and second step often precipitate and can be conveniently filtered off. The synthesis of a biologically active compound is shown.
Introduction
C-H結合の直接官能化は、有機化学1で重要と長年の目標である。このような変換は、グループの活性化や演出の導入および除去を必要とする従来の方法に比べて、ステップ、時間と材料を保存することで、合成を合理化するために、非常に強力なことができます。そのため、C-H結合の官能もグリーンケミストリー2のための魅力的である。酸化条件下で、2個のCH結合または1つのヘテロ原子及びCH-H結合は、それぞれ、（ 図1）3-9 CCに変換され、C-ヘテロ原子結合することができる。多くの場合、これらの酸化的カップリング反応は、合成酸化剤、高価な触媒や高温度を必要とする。したがって、多くの試みが端末酸化剤10として安価な触媒は、良性状態及び酸素又は空気を使用する方法を開発するために行われる。
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図1。酸化的カップリング反応。 この図の拡大版を表示するには、こちらをクリックしてください。
多くの有機化合物はヒドロペルオキシド部分11,12を形成し 、効果的にO 2を挿入することにより、C-H結合を官能することができます自動酸化反応で空気中の酸素とゆっくり反応する。自動酸化プロセスは、炭化水素原料から生成された含酸素化合物を工業的規模で使用されるが、それは、貴重な化合物または材料の分解をもたらす場合には自動酸化はまた、望ましくないプロセスであるている。いくつかの場合において、例えばジエチルエーテル、大気中で形成されたヒドロペルオキシドも爆発することができる。最近では、酸化還元活性触媒13,14を必要とせずにC-H結合から新しいC-C結合を形成するための自動酸化を利用して反応を発見</SUP>。単に、酸触媒の存在下で、酸素の下で基板を撹拌し、新製品の形成につながる。反応の鍵は、酸触媒15によって、第2の基板で置換されている中間ヒドロペルオキシド、の容易な形成である。この反応は、しかしながら、キサンテンに制限し、容易に酸素と生成物の雰囲気下で酸化されているいくつかの関連化合物は、これまでに見つかっていないアプリケーションを有している。それにもかかわらず、この発見に触発され、私たちは、薬学的に活性なインドール誘導体16を合成するための中間過酸化物（チップ）を経由して、CH官能の原理を利用し、関連する酸化カップリング法を開発した。
インドール類、特に1テトラヒドロカルバゾール、容易に可視光増感剤20を用いて生成することができる一重項酸素17-19の存在下で2クメンに酸化することができる。 hydroperoxide部分は、脱離基として、原則として同法に酸触媒により活性化されている場合と求核21,22の導入を可能にすることができる。またクメンヒドロペルオキシド、ホック法23からのフェノールの工業的合成に利用される酸は転位触媒反応を受けることが知られている。慎重な最適化研究によって、我々は再配列16による不要な分解経路上のアニリン3様N-求核試薬で所望の置換反応を支持するための条件を見つけることができる。ここでは、可視光のみ、増感剤、酸素および酸を用いて、詳細には、この二段階のCHIPSの手順が記載されている。選択された商品の中でも、高い抗ウイルス活性を示すまたは腫瘍治療のための重要な24〜26であることができる血管内皮増殖因子（VGF）を阻害するインドール誘導体4である。
Protocol
Representative Results
Discussion
要約すると、我々は、テトラヒドロカルバゾールにおけるCH結合は都合の二段階の方法でCN-カップリング生成物を生成するために官能化され得ることを実証できた。
最初のステップは、ヒドロペルオキシド2を与え、テトラヒドロカルバゾール（1）又は酸素元素17,19とその誘導体の周知の光触媒酸化である。トルエン中で実行した場合、?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Financial support from the DFG (Heisenberg scholarship to M.K., KL 2221/4-1; KL 2221/3-1) and the Max-Planck-Institut fuer Kohlenforschung is gratefully acknowledged.
Materials
| 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole | Sigma Aldrich | T12408 | If coloured, purification may be necessary. See Protocol 1.1 |
| Methanol | Sigma Aldrich | 322415 | 99.8% purity |
| 4-Nitroaniline | Acros Organics | 128371000 | 99% purity |
| Trifluoroacetic acid | Sigma Aldrich | T6508 | 99% purity |
| Acetic acid | J. T. Baker | JTB RS 426960101 | 99-100% purity |
| Aniline | Merck | 8222560100 | |
| 4-Aminobenzonitrile | Sigma Aldrich | 147753 | 98% purity |
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