Животные модели депрессии - Модель хронического отчаяния (CDM)

Аффективные расстройства, такие как большое депрессивное расстройство, относятся к числу наиболее частых и сложных психических заболеваний и связаны с высокими индивидуальными ^{страданиями1}, увеличением риска ^{самоубийств2} и вызывают значительное социально-экономическое ^бремя3 для общества. Несмотря на его воздействие, варианты лечения ограничены, и существует острая необходимость в разработке новых антидепрессивных вмешательств, особенно из-за инновационного кризиса в психофармакологии за последние десятилетия. Чтобы понять патофизиологию депрессии и проверить потенциальные новые агенты, срочно необходимы рациональные и достоверные модели на ^{животных4}. В течение почти полувека классический тест принудительного плавания (FST), первоначально описанный ^Porsolt5, использовался в качестве индукции и считывания для скрининга потенциальных новых антидепрессантов. Он состоит из периода форсированного плавания в течение 5-15 мин на 1-й день, последующего однократного применения препарата и оценки порции, которую мыши проводят неподвижно в воде в другой период плавания на следующий день. Считалось, что время неподвижности представляет собой отсутствующее естественное поведение побега и, как полагают, коррелирует со степенью депрессивного состояния у ^мышей5.

Классический FST подвергся резкой критике не только в научном ^{сообществе6,7,8,} но и в общественных ^СМИ8. Большинство споров вокруг FST связаны с короткими индукционными и лечебными периодами всего 1 день в классической парадигме. Утверждалось, что FST представляет собой скорее модель острой травмы, чем состояние, сопоставимое с депрессией человека. Кроме того, тест Порсолта может быть подходящим в качестве инструмента скрининга потенциальных антидепрессивных агентов, но он игнорирует отсроченное начало действия многих антидепрессантов.

Модель хронического отчаяния (CDM)9,10,11,12,13,14,15, которая получена из оригинального FST, представляет собой более подходящую животную модель депрессии. При CDM повторный плавательный стресс в течение 5 дней подряд позволяет избежать острых травматических эффектов. Не сумев вырваться из повторяющейся и продолжающейся стрессовой ситуации, мыши, как полагают, развивают состояние беспомощности, капитуляции и, в конечном счете, отчаяния. Эта парадигма более сопоставима с современными психологическими теориями развития депрессии у людей, чем с одной острой травмой, которая обычно переживается в начале посттравматического стрессового расстройства. Результирующее депрессивное состояние при CDM стабильно до 4 ^{недель9} и, следовательно, открывает возможность для более длительных периодов лечения, которые лучше сопоставимы с клиническими состояниями, где антидепрессантам обычно требуется 2-4 недели, чтобы показать ^{пользу16}.

Оценка депрессивно-подобного состояния должна быть многомерной. Измерение времени неподвижности, как в классическом FST, полезно, но не должно использоваться в качестве единственного параметра результата. Различные методы, которые описаны ниже, должны быть в состоянии отобразить различные измерения депрессивного состояния в соответствии с симптомами, обычно встречающимися у депрессивных людей. Подходящие оценки считывания могут включать поведение побега (время неподвижности9,10,17), тест на подвеску хвоста (TST)⁹, ангедонию (классический тест предпочтений сахарозы (SPT)¹⁸), поведение, ориентированное на мотивацию (тест предпочтения сахарозы (NPSPT)¹⁰), ожидание/поведение исследования (реакция на неоднозначный ^{сигнал19}); Тест Y-лабиринта9), электрофизиология (измерения долгосрочной пластичности (долгосрочное потенцирование, LTP; долгосрочная депрессия, LTD)²⁰), молекулярные оценки (паттерны активации непосредственных ранних генов (IEG); дальнейшие стрессовые ^{паттерны21}).

Теоретически, повторный тест на плавание может быть использован для индуцирования депрессивного состояния без какой-либо оценки времени неподвижности. Тем не менее, настоятельно рекомендуется предоставить, по крайней мере, экспериментальную серию доказательств концепции с временем неподвижности. Кроме того, МЧР представляет собой подходящую модель для оценки развития депрессивно-подобного состояния путем измерения времени неподвижности во время фазы индукции. Конкретные штаммы мышей или мышей, обработанных перед плаванием, могут быть оценены с точки зрения устойчивости или уязвимости к стрессу и индукции поведенческого отчаяния.