うつ病の動物モデル - 慢性絶望モデル(CDM)

大うつ病性障害などの情動障害は、最も頻繁で困難な精神疾患の1つであり、個人の高い苦しみ¹、自殺リスクの増加²と関連しており、社会にかなりの社会経済的負担を引き起こします³。その影響にもかかわらず、治療の選択肢は限られており、特に過去数十年にわたる精神薬理学の革新の危機のために、新しい抗うつ介入の開発が緊急に必要とされています。うつ病の病態生理学を理解し、潜在的な新しい薬剤をテストするためには、合理的で有効な動物モデルが緊急に必要です⁴。ほぼ半世紀にわたり、Porsolt5によって最初に記述された古典的な強制水泳試験(FST)は、潜在的な新規抗うつ薬のスクリーニングのための誘導および読み出しとして使用されていました。これは、1日目に5〜15分間の強制水泳期間、その後の1回限りの薬物適用、および翌日の別の水泳期間におけるマウスが水中で不動で過ごす部分の評価からなる。不動時間は、逃避行動を表すと考えられ、マウスのうつ病様状態の程度と相関すると考えられた⁵。

古典的なFSTは、科学界だけでなく、公共のメディアでも激しく批判されています^6,7,8。FSTに関するほとんどの論争は、古典的なパラダイムにおけるわずか1日の短い誘導および治療期間によるものである。FSTは、人間のうつ病に匹敵する状態よりもむしろ急性外傷モデルを表すと主張した。さらに、Porsolt試験は、潜在的な抗うつ薬のスクリーニングツールとして適しているかもしれないが、多くの抗うつ薬の作用開始の遅延を無視している。

慢性絶望モデル(CDM)⁹、10、11、12、^13、14、¹⁵は、元のFSTに由来し^、うつ病のためのより適切な動物モデルを表す。CDMでは、5日間連続して繰り返し泳ぐストレスは、急性外傷性の影響を回避します。繰り返され、進行中のストレスの多い状況から逃れられないことによって、マウスは無力感、降伏、そして最終的には絶望の状態を発症すると考えられています。このパラダイムは、心的外傷後ストレス障害の発症時に一般的に経験される単一の急性外傷よりも、ヒトにおけるうつ病の発症に関する現在の心理学的理論に匹敵する。CDMにおける結果として生じるうつ病様状態は、最大4週間安定であり⁹、したがって、抗うつ薬が利益を示すために通常2〜4週間を必要とする臨床状態に匹敵するより長い治療期間の可能性を開く¹⁶。

抑うつ状態の評価は、多次元的であるべきである。古典的なFSTのような不動時間の測定は有用であるが、唯一の結果パラメータとして使用するべきではない。以下に説明する様々な方法は、抑うつ状態の異なる次元を、うつ病のヒトに通常見られる症状に沿ってマッピングすることができるはずである。適切な読み出し評価には、脱出行動(不動時間^9,10,17)、尾懸垂試験(TST)⁹、無快感(古典的スクロース嗜好試験(SPT)18)、動機指向行動(鼻突スクロース嗜好試験(NPSPT)10)、期待/探索行動(曖昧な信号に対する応答¹⁹;Y-迷路試験⁹)、電気生理学(長期可塑性の測定(長期増強、LTP;長期うつ病、LTD)²⁰)、分子評価(即時初期遺伝子(IEG)の活性化パターン;さらなるストレスパターン²¹)。

理論的には、反復水泳試験は、不動時間の評価なしに抑うつ状態を誘発するために使用することができる。ただし、少なくとも不動時間を持つ概念実証実験シリーズを提供することを強くお勧めします。さらに、CDMは、誘導期中の不動時間を測定することによって抑うつ様状態の発達を評価するのに好適なモデルを表す。水泳前に処置された特定のマウス系統またはマウスは、ストレスに対する回復力または脆弱性および行動的絶望の誘発に関して評価することができる。