Tiermodelle der Depression - Modell der chronischen Verzweiflung (CDM)

Affektive Störungen, wie schwere depressive Störungen, gehören zu den häufigsten und herausforderndsten psychischen Erkrankungen und sind mit hohem individuellem ^Leiden1, einem Anstieg des Suizidrisikos2 und einer erheblichen sozioökonomischen ^Belastung3 für die Gesellschaft verbunden. Trotz ihrer Auswirkungen sind die Behandlungsmöglichkeiten begrenzt, und es besteht ein dringender Bedarf an der Entwicklung neuartiger antidepressiver Interventionen, insbesondere aufgrund der Innovationskrise in der Psychopharmakologie in den letzten Jahrzehnten. Um die Pathophysiologie von Depressionen zu verstehen und potenzielle neue Wirkstoffe zu testen, sind rationale und valide Tiermodelle dringend ^{erforderlich4}. Fast ein halbes Jahrhundert lang wurde der klassische erzwungene Schwimmtest (FST), der ursprünglich von ^Porsolt5 beschrieben wurde, als Induktion und Auslese für das Screening potenzieller neuartiger Antidepressiva verwendet. Es besteht aus einer erzwungenen Schwimmperiode für 5-15 Minuten am Tag 1, anschließender einmaliger Medikamentenanwendung und der Bewertung des Teils, den Mäuse in einer anderen Schwimmperiode am folgenden Tag unbeweglich im Wasser verbringen. Die Immobilitätszeit wurde als ein fehlendes natürliches Fluchtverhalten angesehen und es wurde angenommen, dass sie mit dem Grad eines depressionsähnlichen Zustands bei den Mäusen ^korreliert5.

Die klassische FST wurde stark kritisiert, nicht nur in der wissenschaftlichen ^{Gemeinschaft6,7,8,} sondern auch in den öffentlichen ^Medien8. Die meisten Kontroversen um die FST sind auf die kurzen Induktions- und Behandlungszeiten von nur 1 Tag im klassischen Paradigma zurückzuführen. Es wurde argumentiert, dass FST eher ein akutes Traumamodell darstellt als einen Zustand, der mit der menschlichen Depression vergleichbar ist. Darüber hinaus könnte der Porsolt-Test als Screening-Instrument für potenzielle Antidepressiva geeignet sein, ignoriert jedoch den verzögerten Wirkungseintritt vieler Antidepressiva.

Das Modell der chronischen Verzweiflung (CDM) 9,10,11,12,13,14,15, das vom ursprünglichen FST abgeleitet ist^, stellt ein geeigneteres Tiermodell für Depressionen dar. Bei CDM vermeidet wiederholter Schwimmstress an 5 aufeinanderfolgenden Tagen akute traumatische Auswirkungen. Indem sie einer wiederholten und anhaltenden Stresssituation nicht entkommen, wird angenommen, dass Mäuse einen Zustand der Hilflosigkeit, Hingabe und letztendlich Verzweiflung entwickeln. Dieses Paradigma ist besser vergleichbar mit aktuellen psychologischen Theorien zur Entstehung von Depressionen beim Menschen als ein einzelnes akutes Trauma, das häufig zu Beginn einer posttraumatischen Belastungsstörung auftritt. Der daraus resultierende depressionsähnliche Zustand bei CDM ist bis zu 4 Wochen ^stabil9 und eröffnet daher die Möglichkeit für längere Behandlungszeiten, die besser mit klinischen Zuständen vergleichbar sind, bei denen Antidepressiva in der Regel 2-4 Wochen benötigen, um einen Nutzen zu ^zeigen16.

Die Bewertung des depressiven Zustandes sollte dann mehrdimensional sein. Die Messung der Immobilitätszeit, wie in der klassischen FST, ist nützlich, sollte aber nicht als einziger Ergebnisparameter verwendet werden. Verschiedene Methoden, die im Folgenden beschrieben werden, sollten in der Lage sein, verschiedene Dimensionen eines depressiven Zustands im Einklang mit Symptomen abzubilden, die normalerweise bei depressiven Menschen auftreten. Geeignete Auslesebeurteilungen könnten Fluchtverhalten (Immobilitätszeit9,10,17), Schwanzfederungstest (TST)^9, Anhedonie (klassischer Saccharose-Präferenztest (SPT)18), motivationsorientiertes Verhalten (Nose-Poke-Saccharose-Präferenztest (NPSPT)¹⁰), Erwartungs-/Explorationsverhalten (Reaktion auf mehrdeutiges ^Signal19; Y-Labyrinth-Test9), Elektrophysiologie (Messungen der Langzeitplastizität (Langzeitpotenzierung, LTP; Langzeitdepression, LTD)²⁰), molekulare Abschätzungen (Aktivierungsmuster unmittelbarer früher Gene (IEGs); weitere ^{Stressmuster21}).

Theoretisch kann ein wiederholter Schwimmtest verwendet werden, um einen depressiven Zustand ohne Bewertung der Immobilitätszeit zu induzieren. Es wird jedoch dringend empfohlen, zumindest eine Proof-of-Concept-Versuchsreihe mit Immobilitätszeiten zur Verfügung zu stellen. Darüber hinaus stellt CDM ein geeignetes Modell dar, um die Entwicklung eines depressiven Zustands durch Messung der Immobilitätszeit während der Induktionsphase zu beurteilen. Bestimmte Mausstämme oder Mäuse, die vor dem Schwimmen behandelt werden, können hinsichtlich der Widerstandsfähigkeit oder Anfälligkeit für Stress und der Induktion von Verhaltensverzweiflung bewertet werden.