Modelos Animais de Depressão - Modelo de Desespero Crônico (MDL)

Os transtornos afetivos, como o transtorno depressivo maior, estão entre as doenças mentais mais frequentes e desafiadoras e estão associados ao alto sofrimento ^individual1, aumento do risco de ^suicídio2, e causam uma carga socioeconômica considerável3 para a sociedade. Apesar do impacto, as opções de tratamento são limitadas, e há uma necessidade urgente para o desenvolvimento de novas intervenções antidepressivas, especialmente devido à crise de inovação na psicofarmacologia nas últimas décadas. Para entender a fisiopatologia da depressão e testar potenciais novos agentes, são urgentemente necessários modelos animais racionais e ^válidos4. Por quase meio século, o teste clássico de natação forçada (FST), originalmente descrito por ^Porsolt5, foi usado como indução e leitura para triagem de potenciais antidepressivos novos. Consiste em um período de natação forçada por 5-15 min no dia 1, subsequente aplicação de drogas únicas, e avaliação da porção que os ratos passam imóveis na água em outro período de natação no dia seguinte. O tempo de imobilidade foi considerado como um comportamento de fuga natural ausente e foi pensado para se correlacionar com o grau de um estado semelhante à depressão nos ^camundongos5.

O FST clássico tem sido fortemente criticado, não só na comunidade ^{científica6,7,8}, mas também na mídia ^pública8. A maioria das controvérsias em torno do FST se deve aos curtos períodos de indução e tratamento de apenas 1 dia no paradigma clássico. Argumentou-se que o FST representa um modelo de trauma agudo do que um estado comparável à depressão humana. Além disso, o teste de Porsolt pode ser adequado como uma ferramenta de triagem para potenciais agentes antidepressivos, mas ignora o início atrasado da ação de muitos antidepressivos.

O modelo de desespero crônico (MDL)9,10,11,12,13,14,15, derivado do FST original, representa um modelo animal mais adequado para a depressão. No MDL, o estresse repetido na natação ao longo de 5 dias consecutivos evita efeitos traumáticos agudos. Ao não escapar de uma situação estressante repetida e contínua, acredita-se que os ratos desenvolvam um estado de desamparo, rendição e, finalmente, desespero. Esse paradigma é mais comparável às teorias psicológicas atuais para o desenvolvimento da depressão em humanos do que um único trauma agudo, que é comumente experimentado no início de um transtorno de estresse pós-traumático. O estado resultante da depressão no MDL é estável por até 4 ^semanas9 e, portanto, abre a possibilidade de períodos de tratamento mais longos, que são mais comparáveis às condições clínicas, onde os antidepressivos geralmente precisam de 2-4 semanas para mostrar um ^benefício16.

A avaliação do estado depressivo deve então ser multidimensional. A medição do tempo de imobilidade, como no FST clássico, é útil, mas não deve ser usada como o único parâmetro de desfecho. Vários métodos, descritos abaixo, devem ser capazes de mapear diferentes dimensões de um estado depressivo em consonância com os sintomas geralmente encontrados em humanos deprimidos. As avaliações adequadas de leitura podem incluir comportamento de fuga (tempo de imobilidade9,10,17), teste de suspensão de cauda (TST)9, anedonia (teste de preferência de sacarose clássica (SPT)¹⁸), comportamento orientado à motivação (teste de preferência de sacarose (NPSPT)¹⁰), expectativa/comportamento de exploração (resposta ao sinal ambíguo19; Teste de labirinto ^Y9), eletrofisiologia (medidas de plasticidade de longo prazo (potencialização a longo prazo, LTP; depressão de longo prazo, LTD)²⁰), avaliações moleculares (padrões de ativação de genes precoces imediatos (IEGs); padrões de estresse ^adicionais21).

Teoricamente, um teste de natação repetido pode ser usado para induzir um estado deprimido sem qualquer avaliação do tempo de imobilidade. No entanto, é fortemente recomendado fornecer pelo menos uma série experimental de prova de conceito com tempos de imobilidade. Além disso, o MDL representa um modelo adequado para avaliar o desenvolvimento de um estado depressivo, medindo o tempo de imobilidade durante a fase de indução. Cepas específicas de camundongos ou camundongos tratados antes da natação podem ser avaliados com relação à resiliência ou vulnerabilidade ao estresse e à indução do desespero comportamental.