Modelli animali di depressione - Modello di disperazione cronica (CDM)

I disturbi affettivi, come il disturbo depressivo maggiore, sono tra le malattie mentali più frequenti e impegnative e sono associati a un’elevata sofferenza ^individuale1, ad un aumento del rischio di ^suicidio2 e causano un notevole onere ^{socioeconomico3} per la società. Nonostante il suo impatto, le opzioni di trattamento sono limitate e vi è un urgente bisogno di sviluppare nuovi interventi antidepressivi, soprattutto a causa della crisi di innovazione in psicofarmacologia negli ultimi decenni. Per comprendere la fisiopatologia della depressione e testare potenziali nuovi agenti, sono urgentemente necessari modelli animali razionali e ^validi4. Per quasi mezzo secolo, il classico test di nuoto forzato (FST), originariamente descritto da ^Porsolt5, è stato utilizzato come induzione e lettura per lo screening di potenziali nuovi antidepressivi. Consiste in un periodo di nuoto forzato per 5-15 minuti il giorno 1, successiva applicazione di farmaci una tantum e valutazione della porzione che i topi trascorrono immobili in acqua in un altro periodo di nuoto il giorno successivo. Il tempo di immobilità è stato considerato come un comportamento di fuga naturale mancante e si pensava che fosse correlato al grado di uno stato simile alla depressione nei ^topi5.

Il FST classico è stato pesantemente criticato, non solo nella comunità ^{scientifica6,7,8} ma anche nei media ^pubblici8. La maggior parte delle controversie intorno al FST sono dovute ai brevi periodi di induzione e trattamento di solo 1 giorno nel paradigma classico. È stato sostenuto che la FST rappresenta piuttosto un modello di trauma acuto che uno stato paragonabile alla depressione umana. Inoltre, il test porsolt potrebbe essere adatto come strumento di screening per potenziali agenti antidepressivi, ma ignora l’insorgenza ritardata dell’azione di molti antidepressivi.

Il modello di disperazione cronica (CDM)9,10,11,12,13,14,15, derivato dall’FST originale, rappresenta un modello animale più appropriato per la depressione. Nel CDM, lo stress da nuoto ripetuto per 5 giorni consecutivi evita effetti traumatici acuti. Non riuscendo a sfuggire a una situazione stressante ripetuta e continua, si pensa che i topi sviluppino uno stato di impotenza, resa e, infine, disperazione. Questo paradigma è più paragonabile alle attuali teorie psicologiche per lo sviluppo della depressione negli esseri umani rispetto a un singolo trauma acuto, che viene comunemente sperimentato all’inizio di un disturbo da stress post-traumatico. Lo stato depressivo risultante nella CDM è stabile fino a 4 ^settimane9 e quindi apre la possibilità di periodi di trattamento più lunghi, che sono meglio paragonabili alle condizioni cliniche, in cui gli antidepressivi di solito hanno bisogno di 2-4 settimane per mostrare un ^beneficio16.

La valutazione dello stato depressivo dovrebbe quindi essere multidimensionale. La misurazione del tempo di immobilità, come nel classico FST, è utile, ma non deve essere utilizzata come unico parametro di risultato. Vari metodi, che sono descritti di seguito, dovrebbero essere in grado di mappare diverse dimensioni di uno stato depressivo in linea con i sintomi che di solito si trovano negli esseri umani depressi. Adeguate valutazioni di lettura potrebbero includere il comportamento di fuga (tempo di ^{immobilità9,10,17}), il test di sospensione della coda (TST)⁹, l’anedonia (test di preferenza classico del saccarosio (SPT)¹⁸), il comportamento orientato alla motivazione (test di preferenza del saccarosio naso-poke (NPSPT)¹⁰), il comportamento di aspettativa/esplorazione (risposta al segnale ^ambiguo19; Test del labirinto a ^Y9), elettrofisiologia (misure di plasticità a lungo termine (potenziamento a lungo termine, LTP; depressione a lungo termine, LTD)²⁰), valutazioni molecolari (modelli di attivazione di geni precoci immediati (IEG); ulteriori modelli di ^stress21).

Teoricamente, un test di nuoto ripetuto può essere utilizzato per indurre uno stato depresso senza alcuna valutazione del tempo di immobilità. Tuttavia, si raccomanda vivamente di fornire almeno una serie sperimentale proof-of-concept con tempi di immobilità. Inoltre, cdm rappresenta un modello adatto per valutare lo sviluppo di uno stato depressivo misurando il tempo di immobilità durante la fase di induzione. Specifici ceppi di topi o topi trattati prima del nuoto possono essere valutati in relazione alla resilienza o alla vulnerabilità allo stress e all’induzione della disperazione comportamentale.