嚢胞性線維症ゼブラフィッシュ胚における シュードモナス緑膿症 感染に対抗するためのファージ療法アプリケーション

ファージ療法は、細菌感染と戦うために細菌の天敵を使用して、抗生物質に対する細菌耐性が広がり^、1,2,2となるように新たな関心を集めている。この治療法は、東ヨーロッパで何十年も使用され、CF患者における肺感染症を治癒する抗生物質に対する補完的な治療法と、現在使用されているすべての抗生物質^22,33に耐性のある細菌に感染した患者に対する可能な治療代替手段と考えることができる。抗生物質療法の利点は、バクテリオファージが感染部位で増殖するのに対し、抗生物質は代謝され、体内^44、55から排除される。実際、異なる実験室で分離された毒性のあるファージのカクテルの投与は、動物モデルにおけるシュードモナス緑膿菌感染症を、昆虫^{や哺乳類6、7、87,8}と異なるように治療するのに有効であることが証明されている。ファージ療法は、P.緑頭症および大腸菌に感染した火傷の細菌負担を無作為化臨床試験⁹で軽減できることも示した。

ゼブラフィッシュ(Danio rerio)は、最近、P.緑膿菌^10、11、マイコバクテリウム膿瘍^および11ブルカンディア・セパシア^1212、1313を含むいくつかの病原体の感染症を研究するための貴重なモデルとして浮上している。細菌を直接胚血液循環¹⁴にマイクロ注入することにより、ヒトと同様に好中球およびマクロファージ生成で進化的に保存されるゼブラフィッシュ自然免疫系によって打ち消される全身感染を確立することが容易である。さらに、生後1ヶ月の間に、ゼブラフィッシュ胚は適応免疫応答を欠き、ヒト肺感染症¹⁵における重要な防御機構である先天免疫を研究するための理想的なモデルとなる。ゼブラフィッシュは最近、CFの発症をよりよく理解し、新しい薬理学的治療法^{10、16、1716,17}を開発するための強力な遺伝モデルシステムとして登場しました。¹⁰ゼブラフィッシュのモルフォリノ注射で発生したcftrノックダウンのCFゼブラフィッシュモデルは、湿った呼吸バースト応答を提示し、好中球移動を減少させた¹⁰を呈し、cftrノックアウトは内臓位置の障害および外分泌膵臓の破壊につながり、ヒト疾患^16、17,17を反映する表現型である。最も興味深かったのは、P.緑素座細菌の負担が、マウスおよびヒト気管支上皮細胞^22,1818で得られた結果と平行する感染後8時間の対照(hpi)よりもcftr-機能喪失胚において有意に高いという発見であった。

本研究では、ゼブラフィッシュ胚の P.緑素吸入症 に対してファージ療法が有効であることを実証する。