Infecção crônica por Salmonella induzida por fibrose intestinal

A colite ulcerosa (UC) e a doença de Crohn (DC) são as duas principais formas de DII e são caracterizadas como distúrbios inflamatórios crônicos e recidivantes do trato gastrointestinal ^1,2. Estes distúrbios têm um grande impacto na qualidade de vida dos pacientes. Os sintomas de DII incluem dor abdominal, diarreia, náuseas, perda de peso, febre e fadiga³. Estudos recentes identificaram fatores genéticos e ambientais que contribuem para a patogênese da doença; Pensa-se que tais fatores de risco contribuem para a ruptura da barreira epitelial, resultando na translocação ou Superamostragem de antígenos luminais⁴. Como consequência, isso inicia uma resposta inflamatória aberrante à flora comensal mediada pelas células imunológicas intestinais⁴. As características das complicações associadas ao IBD podem estender-se a sítios além do trato gastrointestinal que afetam vários^{órgãos, incluindo}articulações, pele e fígado^1,2. As características da UC incluem inflamação severa e difusa tipicamente localizada no cólon¹. A patologia da doença afeta a mucosa e a submucosa do intestino, resultando em ulcerações mucosas superficiais¹. Por outro lado, a DC pode afetar qualquer parte do trato gastrointestinal, embora a evidência de doença seja comumente encontrada no cólon e no íleo distal². Além disso, a inflamação em CD é transmural, afetando todas as camadas da parede intestinal².

Vários genes de suscetibilidade ao IBD que foram identificados indicariam que a desregulação da barreira epitelial ou imunidade são contribuintes críticos para a progressão da doença⁵. As mutações no domínio 2 do oligomerização do nucleotide (NOD2) expressada por monócitos foram encontradas para ser associadas com a susceptibilidade aumentada ao CD; Isto destaca uma ligação entre a deteção imune inata alterada de componentes bacterianos e a doença⁶. Os estudos mais recentes da associação do genoma-largo (GWAS) revelaram as vias adicionais envolvidas potencial na patogénese de IBD que incluem variações genéticas em: STAT1, NKX2-3, IL2RA, IL23R caminhos dependentes ligada à imunidade adaptativa , MUC1, MUC19, e PTGER4 na manutenção da barreira intestinal, e autofagia mediada por ATG16L^7,8,9. Embora estes estudos de genética de base populacional tenham melhorado a nossa compreensão do IBD, os alelos de susceptibilidade sozinhos são provavelmente insuficientes para iniciar e sustentar a doença crónica³. Outros fatores não genéticos, incluindo alterações na composição do microbioma intestinal e redução da diversidade, têm sido associados à inflamação intestinal. No entanto, não está claro se a disbiose intestinal precede ou é a consequência de respostas imunes disreguladas³. Embora a etiologia do IBD permaneça obscura, nossa compreensão da patogénese da doença foi aumentada por modelos experimentais do rato da inflamação intestinal^10,11. Esses modelos individualmente não representam plenamente a complexidade da doença humana, mas são valiosos para elucidar as vias fisiopatológicas que podem ser relevantes para o DII e para a validação de estratégias terapêuticas tentativas^10, o ¹¹. Tais modelos de mouse tipicamente dependem do início da inflamação por indução química ou infecção, transferência de células imunes, ou manipulação genética. Além disso, essas estratégias geralmente envolvem perturbações na integridade epitelial ou modulação da imunidade inata ou adaptativa.

Salmonella enterica Sorovares são patógenos intestinais que podem infectar humanos e camundongos. Após a ingestão, Salmonella pode colonizar o intestino por invasão direta de epithelia, células M, ou antígeno apresentando células¹². Camundongos infectados por via oral com S. Typhimurium conduz à colonização primeiramente de locais sistemáticos tais como o spleen e os nós de linfa mesentérica com abundância relativamente baixa no intervalo do soldado¹². No entanto, o pré-tratamento de camundongos com estreptomicina aumenta a eficiência da colonização de Salmonella do intestino diminuindo os efeitos protetores do hospedeiro da microbiota normal¹³. As características patológicas deste modelo incluem o rompimento ou o ulceração da barreira epithelial, do recrutamento do granulocyte, e do edema severo¹³. Alternativamente, a infecção com a vacina grau S. O mutante de typhimurium δaroa conduz à colonização crônica do ceco e dos dois pontos que persiste até o dia 40 após a infecção¹⁴. O S. A estirpe de typhimurium ΔAroA tem um defeito na biossíntese de aminoácidos aromáticos; Isto rende a estirpe do mutante avirulent e pode ser utilizado como uma vacina altamente eficaz¹⁵. A infecção oral nos ratos conduz a uma resposta inflamatório associada Th1-e Th17-cytokine, a remodelação extensiva do tecido, e ao depósito do colagénio. A patologia tecidual está associada a níveis elevados de fator pró-fibrótico, como TGF-β1, CTGF e IGF¹⁴. A cicatriz fibrótica transmural relatada neste modelo é reminiscente das formações de estenose observadas frequentemente em IBD. A indução de fibrose por Salmonella requer virulência codificada pelas ilhas de patogenicidade de Salmonella (SPI)-1 e 2 ¹². É importante, este S. O modelo de infecção por tymphimurium ΔAroA é um sistema útil para o estudo de respostas fibróticas em camundongos mutantes mantidos em um fundo C57/Bl6. A cepa C57/Bl6 é extremamente sensível a S. Infecção de typhiumurim SL1344 devido a uma mutação da perda–função no gene que codifica a proteína de macrófago resistência-associada natural (nramp)-1^16,17. Nós encontramos que as pilhas lymphoid inata Il-17a e rorα-dependentes são contribuintes importantes à patogénese neste modelo¹⁸.

Uma complicação importante do CD é o depósito disregulado e excessivo da matriz extracelular (ECM) que inclui o colagénio^2,19. Embora o trato gastrointestinal tenha uma capacidade relativamente alta de regeneração, a cicatrização fibrótica pode surgir devido a respostas de^{cicatrização deferidas não resolvidas}que estão associadas à inflamação crônica e severa^20,21. Em CD, isso resulta em efeitos deletérios na arquitetura tecidual, levando a comprometimento significativo^{de órgãos}21^,22. A natureza transmural da inflamação observada em CD, em última análise, precede o espessamento da parede intestinal associada à estenose sintomática ou à formação de estenoses²¹. Cerca de um terço dos pacientes com CD necessitam de ressecção intestinal para esta complicação²². Não existem terapias antifibróticas efetivas no IBD, dado que o uso de imunossupressores como a azatioprina ou antitnfα biológica não tem impacto ou apenas reduziu modestamente a exigência de intervenções cirúrgicas^19,20 . Quando a fibrose for pensada ser a conseqüência da inflamação crônica, as pilhas da origem mesenquimais tais como fibroblasto e pericitos são pensadas para ser as fontes celulares preliminares do ECM em cicatrizes fibrótica^21,24. Crônica S. A infecção por ΔAroA de typhimurium é um modelo robusto do rato da fibrose intestinal que pode oferecer introspecções na patogénese de características CD-like.