Infezione da Salmonella cronica Fibrosi intestinale indotta

La colite ulcerosa (UC) e la malattia di Crohn (CD) sono le due principali forme di IBD e sono caratterizzate da disturbi infiammatori cronici e recidivi del tratto gastrointestinale ^1,2. Questi disturbi hanno un impatto importante sulla qualità della vita dei pazienti. I sintomi di IBD includono dolore addominale, diarrea, nausea, perdita di peso, febbre, e affaticamento³. Studi recenti hanno identificato fattori genetici e ambientali che contribuiscono alla patogenesi della malattia; si ritiene che tali fattori di rischio contribuiscano all’interruzione della barriera epiteliale con conseguente traslocazione o sovracampionamento degli antigeni luminali⁴. Di conseguenza, Questo avvia una risposta infiammatoria aberranti alla flora commensale mediata dalle cellule immunitarie intestinali⁴. Caratteristiche di complicanze Associate iBD possono estendersi a siti al di là del tratto GI che interessano vari organi tra cui articolazioni, pelle, e fegato^1,2. I segni distintivi di UC includono un’infiammazione grave e diffusa tipicamente localizzata nel colon¹. La patologia della malattia colpisce la mucosa e la submucosa dell’intestino con conseguente ulcerazioni mucosali superficiali¹. Al contrario, CD può colpire qualsiasi parte del tratto GI, anche se la prova della malattia si trova comunemente nel colon e disl ileum². Inoltre, l’infiammazione in CD è transmurale, che colpisce tutti gli strati della parete intestinale².

Diversi geni di suscettibilità agli IBD che sono stati identificati indicherebbero che la disregolazione della barriera epiteliale o dell’immunità sono fattori critici per la progressione della malattia⁵. Si è scoperto che le mutazioni nel dominio di oligomerizzazione dei nucleotidi 2 (NOD2) espresse dai monociti siano associate ad una maggiore suscettibilità al CD; questo evidenzia un legame tra il rilevamento immunitario innato alterato di componenti batterici e la malattia⁶. Studi più recenti sull’associazione a livello di genoma (GWAS) hanno rivelato ulteriori percorsi potenzialmente coinvolti nella patogenesi dell’IBD, comprese le variazioni genetiche in: STAT1, NKX2-3, IL2RA, il23R dependent pathways collegato all’immunità adattiva, MUC1, MUC19e PTGER4 nella manutenzione della barriera intestinale e all’autofagia mediata ATG16L^7,8,9. Mentre questi studi di genetica basata sulla popolazione hanno migliorato la nostra comprensione dell’IBD, gli alleli di suscettibilità da soli sono probabilmente insufficienti nell’inentrare e sostenere la malattia cronica³. Altri fattori non genetici, tra cui alterazioni nella composizione del microbioma intestinale e una riduzione della diversità, sono stati associati all’infiammazione intestinale. Tuttavia, non è chiaro se la disbiosi intestinale precede o è la conseguenza di risposte immunitarie disregolate³. Anche se l’eziologia dell’IBD rimane poco chiara, la nostra comprensione della patogenesi della malattia è stata migliorata da modelli di topo sperimentali di infiammazione intestinale^10,11. Questi modelli singolarmente non rappresentano pienamente la complessità della malattia umana, ma sono preziosi per chiarire i percorsi patofisiologici che potrebbero essere rilevanti per l’IBD e per la convalida di strategie terapeutiche provvisorie^{10, 11}. Tali modelli murini in genere si basano sull’avvio di infiammazione da induzione chimica o infezione, trasferimento di cellule immunitarie, o manipolazione genetica. Inoltre, queste strategie spesso comportano perturbazioni nell’integrità epiteliale o modulazione dell’immunità innata o adattativa.

I sierovari enterici di Salmonella sono patogeni intestinali che possono infettare gli esseri umani e i topi. Dopo l’ingestione, la Salmonella può colonizzare l’intestino per invasione diretta di epitelia, cellule M o antigene che presenta le cellule¹². Topi infettati per via orale con S. Typhimurium si traduce nella colonizzazione principalmente di siti sistemici come la milza e i linfonodi mesenterici con relativamente bassa abbondanza nel tratto GI¹². Tuttavia, il pretrattamento dei topi con streptomicina migliora l’efficienza della colonizzazione della Salmonella dell’intestino diminuendo gli effetti protettivi ospiti del microbiota normale¹³. Le caratteristiche patologiche di questo modello includono l’interruzione o l’ulcera della barriera epiteliale, il reclutamento di granulociti e l’edema grave¹³. In alternativa, l’infezione con il vaccino di grado S. Typhimurium – Un mutante porta alla colonizzazione cronica del cecum e del colon che persiste fino al giorno 40 dopo l’infezione¹⁴. La S. Il ceppo Typhimurium -AroA ha un difetto nella biosintesi degli amminoacidi aromatici; questo rende il ceppo mutante avirulent e può essere utilizzato come un vaccino altamente efficace¹⁵. L’infezione orale nei topi porta a una risposta infiammatoria associata a Th1 e Th17, a un ampio rimodellamento dei tessuti e alla deposizione di collagene. Patologia dei tessuti è associata a livelli elevati di fattore pro-fibrotico come TGF-z1, CTGF, e IGF¹⁴. Le cicatrici fibrotiche transmurali riportate in questo modello ricordano le formazioni di stenosi spesso osservate nell’IBD. L’induzione della fibrosi da parte della Salmonella richiede virulenza codificata dalle isole di patogenicità della Salmonella (SPI)-1 e 2 ¹². È importante sottolineare che questa S. Il modello di infezione da Tymphimurium – AroA è un sistema utile per lo studio delle risposte fibrotiche nei topi mutanti mantenuti su uno sfondo C57/Bl6. Il ceppo C57/Bl6 è estremamente sensibile a S. Infezione da Typhiumurim SL1344 a causa di una mutazione di perdita di funzione nel gene che codifica la proteina macrofacio associata alla resistenza naturale (NRAMP)-1^16,17. Abbiamo scoperto che le cellule linfoidi innate dipendenti da IL-17A e ROR sono importanti contributori alla patogenesi in questo modello¹⁸.

Una complicazione importante del CD è la deposizione sregolata ed eccessiva della matrice extracellulare (ECM) compreso il collagene^2,19. Anche se il tratto GI ha una capacità relativamente elevata di rigenerazione, cicatrici fibrotiche possono sorgere a causa di risposte di guarigione del ferita irrisolte che sono associate con infiammazione cronica e grave^20,21. Nel CD, questo si traduce in effetti deleteri sull’architettura dei tessuti che portano a compromissione significativa dell’organo^21,22. La natura transmurale dell’infiammazione osservata nel CD precede infine l’ispessimento della parete intestinale associato alla stenosi sintomatica o alla formazione di stenosi²¹. Circa un terzo dei pazienti cd necessitano di resezione intestinale per questa complicazione²². Non esistono terapie anti-fibrotiche efficaci nell’IBD, dato che l’uso di immunosoppressori come l’azathioprine o l’anti-TNF non ha alcun impatto o ha ridotto solo modestamente il requisito di interventi chirurgici^19,23 . Mentre la fibrosi è pensata come la conseguenza dell’infiammazione cronica, le cellule di origine mesenchica come fibroblasti e periciti sono considerate le fonti cellulari primarie di ECM nelle cicatrici fibrotiche^21,24. Cronico S. L’infezione da Typhimurium – AroA è un robusto modello murino di fibrosi intestinale che può offrire informazioni sulla patogenesi delle caratteristiche CD-like.