Chronische salmonella infectie veroorzaakte intestinale fibrose

Colitis ulcerosa (UC) en de ziekte van Crohn (cd) zijn de twee belangrijkste vormen van IBD en worden gekenmerkt als chronische en relapsing inflammatoire aandoeningen van het maagdarmkanaal ^1,2. Deze aandoeningen hebben een grote invloed op de kwaliteit van leven van patiënten. Symptomen van IBD omvatten abdominale pijn, diarree, misselijkheid, verlies van het gewicht, koorts, en vermoeidheid³. Recente studies hebben genetische en omgevingsfactoren geïdentificeerd die bijdragen aan pathogenese van ziekten; Er wordt gedacht dat dergelijke risicofactoren bijdragen tot de verstoring van de epitheliale barrière die resulteert in de translocatie of oversampling van luminal antigenen⁴. Als gevolg daarvan initieert dit een afwijkende ontstekingsreactie op de commensaal flora gemedieerd door intestinale immuuncellen⁴. Kenmerken van IBD-geassocieerde complicaties kunnen zich uitstrekken tot plaatsen buiten het GI-tractus die verschillende organen, met inbegrip van gewrichten, huid, en lever^1,2. Kenmerken van UC omvatten ernstige en diffuse ontsteking meestal gelokaliseerd in de dikke darm¹. Ziekte pathologie beïnvloedt de mucosa en het de van de darm resulterend in oppervlakkige mucosale ulceraties¹. Daarentegen kan CD elk deel van het GI-tractus beïnvloeden, hoewel bewijs van ziekte vaak wordt aangetroffen in de dikke darm en distale ileum². Bovendien, de ontsteking in de CD is transmural, invloed op alle lagen van de darmwand².

Verschillende IBD-gevoeligheids genen die zijn geïdentificeerd, duiden erop dat disregulatie van de epitheliale barrière of immuniteit essentieel is voor ziekteprogressie⁵. Mutaties in nucleotide oligomerisatie domein 2 (NOD2), uitgedrukt door monocyten, bleken geassocieerd te zijn met verhoogde gevoeligheid voor CD; Dit wijst op een verband tussen veranderde aangeboren immuundetectie van bacteriële componenten en de ziekte⁶. Meer recente genoom-brede associatie studies (GWAS) hebben aanvullende trajecten onthuld die mogelijk betrokken zijn bij de pathogenese van IBD, waaronder genetische variaties in: STAT1, NKX2-3, IL2RA, IL23R afhankelijke trajecten gekoppeld aan adaptieve immuniteit, MUC1, MUC19en PTGER4 bij onderhoud van de intestinale barrière en ATG16Lgemedieerde autophagy^7,8,9. Terwijl deze populatie gebaseerde genetica studies hebben ons begrip van IBD verbeterd, gevoeligheid allelen alleen zijn waarschijnlijk onvoldoende bij het initiëren en het ondersteunen van chronische ziekte³. Andere niet-genetische factoren, met inbegrip van wijzigingen in de samenstelling van de darm-microbiome en een afname van de diversiteit zijn in verband gebracht met intestinale ontsteking. Echter, het is onduidelijk of gut dysbiosis voorafgaat aan of is het gevolg van disgereguleerde immuunresponsen³. Hoewel de etiologie van IBD onduidelijk blijft, is ons begrip van de pathogenese van de ziekte verbeterd door experimentele Muismodellen van darmontsteking^10,11. Deze modellen vertegenwoordigen individueel niet volledig de complexiteit van de ziekte van de mens, maar ze zijn waardevol voor het verhelderende pathophysiologische trajecten die relevant kunnen zijn voor IBD en voor de validering van voorlopige therapeutische strategieën^{10, 11}. Dergelijke Muismodellen zijn meestal afhankelijk van de initiatie van ontsteking door chemische inductie of infectie, immuunceloverdracht of genetische manipulatie. Bovendien, deze strategieën omvatten vaak verstoringen in de epitheliale integriteit of modulatie van aangeboren of adaptieve immuniteit.

Salmonella heliobacter variëteiten zijn intestinale pathogenen die mensen en muizen kunnen infecteren. Na inname kan salmonella de darm koloniseren door directe invasie van Epitheelaan, M-cellen of antigeen die cellen¹²presenteren. Muizen besmet mondeling met S. Typhimurium resulteert in de kolonisatie voornamelijk van systemische sites zoals de milt en mesenterische lymfeklieren met een relatief lage overvloed in de GI Tract¹². Echter, voor behandeling van muizen met streptomycine verhoogt de efficiëntie van salmonella kolonisatie van de darm door het verminderen van de gastheer beschermende effecten van de normale microbiota¹³. Pathologische kenmerken van dit model zijn de verstoring of ulceratie van de epitheliale barrière, granulocyt rekrutering en ernstig oedeem¹³. Als alternatief, infectie met het vaccin grade S. Typhimurium ΔAroA Mutant leidt tot chronische kolonisatie van de blindedarm en Colon die tot dag 40 na infectie¹⁴blijft. De S. Tyhimurium ΔAroA stam heeft een defect in de biosynthese van aromatische aminozuren; Dit maakt de Mutante stam Avirulente en kan worden gebruikt als een zeer effectief vaccin¹⁵. Orale infectie bij muizen leidt tot een Th17-cytokine geassocieerde ontstekingsreactie, uitgebreide weefsel remodellering en collageen depositie. Weefsel pathologie wordt geassocieerd met verhoogde niveaus van Pro-fibrotische factor zoals TGF-β1, CTGF, en IGF¹⁴. De Transmurale fibrotische littekenvorming die in dit model wordt gerapporteerd, doet denken aan strictuur formaties die vaak in IBD worden waargenomen. De inductie van fibrose door salmonella vereist virulentie gecodeerd door salmonella pathogeniciteitseilanden (SPI)-1 en 2 ¹². Belangrijk is dat dit S. Tymphimurium ΔAroA infectie model is een nuttig systeem voor de studie van fibrotische reacties in Mutante muizen onderhouden op een C57/Bl6 achtergrond. De C57/Bl6-stam is extreem gevoelig voor S. Typhiumurim SL1344 infectie als gevolg van een verlies-van-functie-Mutatie in het gen coderen van de natuurlijke resistentie-geassocieerde macrofaag eiwit (nramp)-1^16,17. We hebben geconstateerd dat IL-17A en RORα-afhankelijke aangeboren lymfoïde cellen belangrijke bijdragers zijn aan pathogenese in dit model¹⁸.

Een belangrijke complicatie van cd is de disgereguleerde en overmatige depositie van extracellulaire matrix (ECM), inclusief collageen^2,19. Hoewel de GI tractus een relatief hoge capaciteit voor regeneratie heeft, fibrotische littekens kan ontstaan als gevolg van onopgeloste wondgenezing reacties die worden geassocieerd met chronische en ernstige ontsteking^20,21. In CD, dit resulteert in schadelijke effecten op weefsel architectuur leidt tot significante orgaanstoornis^21,22. De Transmurale aard van de ontsteking waargenomen in CD uiteindelijk voorafgaat aan de verdikking van de darmwand geassocieerd met symptomatische stenose of strictuur vorming²¹. Ongeveer een derde van de CD-patiënten vereisen intestinale resectie voor deze complicatie²². Er zijn geen effectieve anti-fibrotische therapieën in IBD, aangezien het gebruik van immunosuppressiva zoals Azathioprine of anti-tnfα-Biologics geen invloed heeft of slechts bescheiden de eis van chirurgische ingrepen heeft verlaagd^19,23 . Terwijl fibrose wordt beschouwd als het gevolg van chronische ontsteking, cellen van mesenchymale oorsprong zoals fibroblasten en pericytes worden verondersteld te zijn de primaire cellulaire bronnen van ecm in fibrotische littekens^21,24. Chronische S. Typhimurium ΔAroA-infectie is een robuust muismodel van intestinale fibrose dat inzicht kan bieden in de pathogenese van CD-achtige functies.