慢性サルモネラ感染誘発性腸線維症

潰瘍性大腸炎(UC)およびクローン病(CD)は、IBDの2つの主要な形態であり、消化^管1、2の慢性および再発性炎症性疾患として特徴付けられる。これらの障害は、患者の生活の質に大きな影響を与えます。IBDの症状には、腹痛、下痢、吐き気、体重減少、発熱、^疲労3が含まれる。最近の研究は、疾患病因に寄与する遺伝的および環境的要因を同定しました;このような危険因子は、発光抗^原4の転座またはオーバーサンプリングをもたらす上皮障壁の破壊に寄与すると考えられている。その結果、腸管^{免疫細胞4}によって媒介される共生細菌叢に対する異常な炎症反応を開始する。IBD関連合併症の特徴は、関節、皮膚、および^肝臓1、2を含む様々な器官に影響を与えるGI管を越えた部位にまで及ぶ可能性がある。UCの特徴は、典型的に結^腸1に局在する重症および拡散性炎症を含む。疾患病理学は、表面的な粘膜潰瘍を引き起こす腸の粘膜および粘膜下に影響を与^える1.対照的に、CDは、疾患の証拠は一般的に結腸および遠位回^腸2に見出されるが、GI管の任意の部分に影響を与えることができる。さらに、CDの炎症は、腸^壁2のすべての層に影響を与えるトランスムラルである。

同定されたいくつかのIBD感受性遺伝子は、上皮関バリアまたは免疫の調節不全が疾患進行に重要な寄与因子であることを示^{すだろう5。}単球で発現したヌクレオチドオリゴマー化ドメイン2(NOD2)の変異は、CDに対する感受性の増加と関連していることが見出された。これは、細菌成分の変化した自然免疫検出と疾患6との間のリンクを強調^する。より最近のゲノム全体の関連研究(GWAS)は、遺伝的変異を含むIBDの病因に関与する可能性のある追加の経路を明らかにした: STAT1, NKX2-3, IL2RA, IL23R依存経路適応免疫、MUC1、MUC19、およびPTGER4にリンクされ、腸バリア維持、およびATG16L-媒介オートファジー7、8、9。これらの集団ベースの遺伝学研究は、IBDの理解を高めていますが、感受性アエレレだけでは、慢性^疾患3を発症および維持するには不十分である可能性が高い。腸内微生物叢組成の変化および多様性の減少を含む他の非遺伝的要因は、腸の炎症に関連している。しかし、腸ジスビオシスが先行するのか、それとも調節不通免疫^応答3の結果なのかは不明である。IBDの病因は不明であるが、腸^炎10,11の実験的マウスモデルにより疾患の病因に対する我々の理解が高まっている。これらのモデルは、個々に完全に人間の疾患の複雑さを表すものではありませんが、それらはIBDに関連する可能性のある病態生理学的経路を解明し、暫定的な治療^戦略10の検証のために貴重です。 ¹¹.このようなマウスモデルは、典型的には、化学的誘導または感染、免疫細胞移植、または遺伝子操作による炎症の開始に依存する。さらに、これらの戦略は、多くの場合、上皮の完全性または先天性または適応免疫の変調における摂動を伴う。

サルモネラ腸セロバーは、ヒトおよびマウスに感染する可能性のある腸内病原体である。摂取後、サルモネラ菌は、上皮、M細胞、または抗原提示^細胞12の直接侵入によって腸を植民地化することができる。マウスはSに経口感染した。チフィムリウムは、主に脾臓および腸間膜リンパ節などの全身部位の植民地化^{をもたらす。.}しかしながら、ストレプトマイシンを用いるマウスの前処理は、正常な微生物^叢13の宿主保護効果を減少させることによって腸内のサルモネラコロニー化の効率を高める。このモデルの病理学的特徴は、上皮障壁の破壊または潰瘍、顆粒球の募集、および重度の表^皮13を含む。あるいは、ワクチングレードSに感染する。チフィムリウムΔAroA変異体は、感染後40日目まで持続する盲腸および結腸の慢性的な植民地化^{につながる14.}S.チフィムリウムΔAroA株は、芳香族アミノ酸の生合成に欠陥を有する;これは変異株の鳥性をレンダリングし、非常に効果的な^{ワクチン15}として利用することができる。マウスの経口感染は、Th1-およびTh17-サイトカイン関連炎症反応、広範な組織リモデリング、およびコラーゲン沈着につながる。組織病理学は、TGF-β1、CTGF、およびIGF¹⁴などの線維性因子の上昇レベルに関連している。このモデルで報告された経壁状線維瘢痕は、IBDでしばしば観察される厳格な形成を連想させる。サルモネラ菌による線維症の誘導には、サルモネラ病原性島(SPI)-1および2 ¹²によってコードされたウイルスが必要である。重要なのは、このSです。ティンフィムリウムΔAroA感染モデルは、C57/Bl6の背景に維持された変異マウスにおける線維性応答の研究に有用なシステムである。C57/Bl6株はSに非常に敏感である。チフリウムSL1344は、自然抵抗性関連マクロファージタンパク質(NRAMP)-16、17をコードする遺伝子における機能喪失変異による感染である。我々は、IL-17AおよびRORα依存性自然リンパ球細胞が、この^モデル18における病因に重要な寄与因子であることを見出した。

CDの主要な合併症は、コラー^ゲン2、19を含む細胞外マトリックス(ECM)の調節および過剰な沈着である。GI管は再生のための比較的高い容量を有するが、線維瘢痕は、慢性および重度の^{炎症20、21}に関連する未解決の創傷治癒応答のために生じ得る。CDでは、これは重要な臓器^{障害21、22}につながる組織アーキテクチャに有害な影響をもたらす。CDで観察される炎症の経壁の性質は、最終的に対症性狭窄または狭窄^形成21に関連する腸壁の肥厚に先行する。CD患者の約3分の1は、この^合併症22の腸切除を必要とする。アザチオプリンや抗TNFα生物製剤などの免疫抑制剤の使用が影響を及ぼさないか、外科的介入の要件を控えめに減らすことを考^{えると、IBD}には有効な抗線維療法はありません^19,23.線維症は慢性炎症の結果であると考えられているが、線維芽細胞やペリサイトなどの間葉系起源の細胞は、線維瘢^痕21、24におけるECMの主要な細胞源であると考えられている。慢性S.チフィムリウムΔAroA感染は、CD様特徴の病因に関する洞察を提供できる腸線維症の堅牢なマウスモデルである。