면역 결핍 마우스에서 인간 골격 근 이종이식 수행

임상 시험을 진행중인 모든 약물 개발 프로그램의 13.8 %만이 성공하고 승인 된 치료법으로 이어진다고보고되었습니다^1. 이 성공률은 이전에 보고된 10.4%보다 높지만^2.여전히 개선의 여지가 있습니다. 임상 시험의 성공률을 높이기 위한 한 가지 접근법은 전임상 연구에 사용되는 실험실 모델을 개선하는 것입니다. 미국 식품의약국(FDA)은 1상 임상 시험 전에 치료 효능을 보여주고 독성을 평가하기 위한 동물 연구를 요구합니다. 그러나, 종종 동물 연구와 임상 시험 사이 치료 결과제한 된^{일치가 있다 3}. 또한, 전임상 동물 연구의 필요성은 허용된 동물 모델이 없는 질병에서 치료 개발을 위한 극복할 수 없는 장벽이 될 수 있으며, 이는 종종 희귀 또는 산발성 질환의 경우이다.

인간 질병을 모델링하는 한 가지 방법은 인간 조직을 면역 결핍 마우스로 이식하여 이종이식을 생성하는 것입니다. 이종이식 모델에는 세 가지 주요 장점이 있습니다: 첫째, 다른 동물 모델에서는 결코 재현할 수 없는 인간 질병에 존재하는 복잡한 유전적 및 후생유전학적 이상을 재현할 수 있습니다. 둘째, 이종이식은 환자 샘플이 제공되는 경우 희귀하거나 산발적인 질병을 모델링하는 데 사용할 수 있습니다. 셋째, 이종이식은 완전한 생체 내 시스템 내에서 질병을 모델링합니다. 이러한 이유로, 우리는 이종이식 모델의 치료 효능 결과가 환자에서 시험으로 번역 될 가능성이 더 높다는 가설을 세워. 인간 종양 이종이식은 이미 다발성 골수종을 포함한 일반적인 암 에 대한 치료법을 개발하는 데 성공적으로 활용되었으며, 개별 환자를 위한 맞춤형^{치료법4,5,6, 7}.

최근, 이종이식은 인간 근육 질환의 모델을 개발하는 데 사용되어^{왔다 8.} 이 모형에서는, 인간 적인 근육 생검 견본은 이종이식을 형성하기 위하여 면역 결핍 NRG 마우스의 뒷다리로 이식됩니다. 이식된 인간 근섬유는 죽지만, 이종이식에 존재하는 인간 근육 줄기 세포는 이후에 이식된 인간 기저 라미나를 다시 채우는 새로운 인간 근섬유로 확장및 분화한다. 따라서, 이러한 이종이식에서 재생된 근섬유는 전적으로 인간이며 마우스 숙성에 의해 자발적으로 재혈관화되고 내심이 생겨납니다. 중요한 것은, 마우스로 이식된 근이영양증(FSHD) 환자 근육 조직은 인간 질환의 주요 특징, 즉 DUX4 전사 인자의^발현8을재구성한다. FSHD는 DUX4의 과발현에 의해 발생, 이는 후성 유전학적으로 정상적인 근육 조직에서 침묵^9,10. FSHD 이종이식 모델에서, DUX4 특이적 모르폴리노를 함유한 치료는 성공적으로 DUX4 발현 및 기능을 억압하는 것으로 나타났으며, FSHD 환자^11에대한 잠재적치료 옵션이 될 수 있다. 이러한 결과는 인간의 근육 이종이식은 인간 근육 질환을 모델링하고 마우스에서 잠재적 인 치료를 테스트하는 새로운 접근 방식임을 보여줍니다. 여기서, 우리는 면역 결핍 마우스에서 인간 골격 근 이종이식을 만들기위한 수술 방법을 자세히 설명합니다.