免疫不全マウスにおけるヒト骨格筋異種移植片の実行

臨床試験を受けているすべての薬剤開発プログラムのわずか13.8%が成功し、承認された^治療法1につながることが報告されています。この成功率は、^{以前に報告}された10.4%よりも高いですが、まだ改善の余地があります。臨床試験の成功率を高めるための1つのアプローチは、前臨床研究で使用される実験室モデルを改善することです。食品医薬品局(FDA)は、第1相臨床試験の前に治療効果を示し、毒性を評価するために動物研究を必要とします。しかし、動物実験と^{臨床試験3}の間の治療結果には、しばしば限られた一致がある。さらに、前臨床動物研究の必要性は、受け入れられた動物モデルを欠いている疾患の治療開発のための克服不可能な障壁であり、これはしばしば稀または散発性疾患の場合である。

ヒト疾患をモデル化する1つの方法は、ヒト組織を免疫不全マウスに移植して異種移植片を生成することである。異種移植片モデルには3つの主要な利点があります:まず、他の動物モデルでは再現できない可能性のあるヒト疾患に存在する複雑な遺伝的およびエピジェネティックな異常を要約することができます。第二に、異種移植片は、患者のサンプルが利用可能な場合、希少または散発性疾患をモデル化するために使用することができる。第三に、異種移植片は、生体内の完全な内で疾患をモデル化する。これらの理由から、異種移植片モデルにおける治療効果の結果は、患者の試験に翻訳する可能性が高いと仮定する。ヒト腫瘍異種移植片は、多発性骨髄腫を含む一般的な癌の治療法の開発に既に成功しており、個々の患者に対する個別化^{療法4、5、6、 7}.

最近、異種移植片は、ヒト筋^疾患8のモデルを開発するために使用されている。このモデルでは、ヒト筋肉生検標本を免疫不全NRGマウスの後肢に移植し、異種移植片を形成する。移植されたヒト筋線維は死ぬが、異種移植片に存在するヒト筋肉幹細胞は、その後、生着したヒト基底ラミナを再び生人口する新しいヒト筋線維に拡大して分化する。したがって、これらの異種移植片中の再生されたミオ繊維は完全にヒトであり、マウス宿主によって自発的に可逆化され、インビナー化される。重要なことに、マウスに移植された筋組織筋ジストロフィー(FSHD)患者の筋肉組織は、ヒト疾患の主要な特徴、すなわちDUX4転写^因子8の発現を要約する。FSHDは、正常な筋肉^組織9、10でエピジェネティックに沈黙しているDUX4の過剰発現によって引き起こされる。FSHD異種移植片モデルでは、DUX4特異的モルフォリノによる治療は、DUX4発現および機能を正常に抑圧することが示されており、FSHD^患者11に対する潜在的な治療選択肢となりうる。これらの結果は、ヒト筋異種移植片がヒト筋肉疾患をモデル化し、マウスの潜在的な治療法をテストする新しいアプローチであることを示している。ここでは、免疫不全マウスにおけるヒト骨格筋異種移植片を作成する外科的方法を詳細に説明する。