Preparação de Íons Aziridínio Bicíclicos Estáveis e sua Abertura de Anel para a Síntese de Azaheterociclos

Entre três átomos no ciclo compostos cíclicos, aziridina tem energia de tensão de anel semelhante como ciclopropano e oxirano comprar vários contendo nitrogênio cíclicos e acíclicos compostos através do anel de abertura^1,2,3. No entanto, as características e reatividade de aziridina dependem o substituinte de nitrogênio do anel. Aziridina com um grupo de elétron-retirando o nitrogênio anel⁴, chama-se “aziridina ativada”, que é ativada para reagir com o nucleófilo entrado sem qualquer reagente activação adicional. Por outro lado, “non-activated aziridina” com doação de elétrons substituinte no nitrogênio é bastante estável e inerte para os nucleófilos, a menos que ele é ativado como um íon aziridinium como eu_um (Figura 1a)^{5, 6 , 7}. a abertura de anel de uma aziridina não está ativado depende de vários fatores, tais como os substituintes no carbono C2 e C3 de aziridina polivalentes, o eletrófilo para ativar o anel de aziridina polivalentes e o nucleófilo entrante. O isolamento e caracterização de um íon de aziridinium não é possível devido à sua alta reatividade para reação de anel de abertura por nucleófilos, mas sua formação e características foram observadas espectroscopicamente com um ânion contador não-nucleofílica ^{5 , 8 , 9 , 10}. a regio – e stereoselective reação de anel-abertura do íon aziridinium por um nucleófilo apropriado produz nitrogênio acíclicas valiosas moléculas contendo (P_eu e P_ii)^{5, 6,7,8,9,10}.

Da mesma forma, um íon aziridinium bicíclicos (eu_b) possivelmente é gerada através da remoção do grupo lábil pelo ataque nucleofílico do nitrogênio do anel de aziridina forma intramolecular (Figura 1b). Então, este intermediário sofre expansão do anel com o nucleófilo entrado via a liberação da tensão do anel. A formação e a estabilidade do íon aziridinium bicíclicos são dependentes de muitos fatores, tais como os substituintes, o tamanho do anel e solvente médio⁹. A regio – e estereosseletividade da expansão do anel de aziridina é um aspecto crucial da sua utilidade sintética, que depende da natureza dos substituintes no substrato inicial e as características do nucleófilo aplicada.

Em nosso estudo inicial, conseguimos para preparar 1-azoniabicyclo [3.1.0]hexane tosilato eu_b (n = 1) cuja expansão do anel posterior resultou na formação de uma pirrolidina e uma piperidina (P_iii e P_iv, n = 1, Figura 1)⁸. Como parte de nosso estudo contínuo sobre a química do íon aziridinium bicíclicos, nós aqui descreve a formação de 1-azoniabicyclo [4.1.0]heptane tosilato eu_b (n = 2) como um exemplo representativo. Isto foi preparado de 2-(4-toluensulfonyloxybutyl) aziridina polivalentes e sua expansão do anel foi trigged por um nucleófilo para pagar valiosa piperidina e Azepano (P_eu e P_ii, n = 2, Figura 1) com diversas substituintes em torno do anel¹¹. A expansão do anel de aziridina enantiopure 4-[(R) -1–1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (R) (1) resultou na síntese assimétrica de azaheterocycles substituídos, que são aplicáveis para construir biologicamente moléculas ativas com esqueleto piperidina e o Azepano. Este protocolo sintético foi aplicado para vários compostos que variam de simples 2-cyanomethylpiperidine 5f, acetyloxymethylpiperidine-2, 5h e 3 hydroxyazepane 6j a moléculas mais complexas, incluindo natural produtos como fagomine (9), febrifugine analógica (12) e balanol (15) em formas opticamente puro¹¹.