Voorbereiding op stabiele bicyclische Aziridinium ionen en hun Ring-Opening voor de synthese van Azaheterocycles

Onder drie ring cyclische verbindingen heeft aziridine soortgelijke energie van de stam van de ring als cyclopropaan en oxiraan veroorloven diverse stikstof bevattende cyclische en acyclische verbindingen via ring^1,2,3te openen. Echter, de kenmerken en de reactiviteit van aziridine afhankelijk van de substituent ring stikstof. Aziridine met een intrekking van het elektron groep aan de ring stikstof⁴, heet “geactiveerde aziridine”, die is geactiveerd met de binnenkomende nucleofiel zonder enige extra activerend reagens reageren. Aan de andere kant, is “niet-geactiveerde aziridine” met elektron-doneren substituent op stikstof vrij stabiel en inerte aan het nucleofiel, tenzij het wordt geactiveerd als een aziridinium-ion als ik_een (Figuur 1a)^{5, 6 , 7}. de ring-opening van een niet-geactiveerde aziridine hangt af van verschillende factoren zoals de substituenten aan C2 en C3 koolstof van aziridine, het elektrofiel de aziridine ring en de binnenkomende nucleofiel te activeren. De isolatie en de karakterisering van een aziridinium-ion is niet mogelijk vanwege haar hoge reactiviteit richting ring-opening reactie van een nucleofiel, maar zijn vorming en zijn kenmerken werden spectroscopically waargenomen met een niet-nucleofiele teller-anion ^{5 , 8 , 9 , 10}. de regio- en Stereoselectieve ring-opening reactie van aziridinium ion door een geschikt nucleofiel levert stikstof bevattende acyclische waardevolle moleculen (P_ik en P_ii)^{5, 6,7,},^8,,^9,10.

Ook is een bicyclische aziridinium ion (Ik_b) eventueel gegenereerd via de verwijdering van de verlaten groep door de nucleofiele aanval van ring stikstof van aziridine in intramoleculaire mode (Figuur 1b). Vervolgens ondergaat dit intermediair ring-expansie met de binnenkomende nucleofiel via de vrijlating van ring stam. De vorming en de stabiliteit van bicyclische aziridinium ion zijn afhankelijk van vele factoren zoals de substituenten, de grootte van de ring, en oplosmiddel middellange⁹. De regio- en stereoselectiviteit van de aziridine ring-expansie is een cruciaal aspect van de synthetische nut, die afhangt van de aard van de substituenten in het begin substraat en de kenmerken van toegepaste nucleofiel.

In onze vroege studie, gelukt om te bereiden 1-azoniabicyclo [3.1.0]hexane tosylate ik_b (n = 1) wiens latere ring-expansie resulteerde in de vorming van een pyrrolidine en een piperidine (P_iii en_ivvan het P, n = 1, Figuur 1)⁸. Als onderdeel van onze voortdurende studie over de bicyclische aziridinium ion chemie, we beschrijft hierin de vorming van 1-azoniabicyclo [4.1.0]heptane tosylate ik_b (n = 2) als een representatief voorbeeld. Dit was bereid uit 2-(4-toluensulfonyloxybutyl) aziridine en zijn ring-expansie was trigged door een nucleofiel veroorloven waardevolle piperidine en azepane (P_ik en P_ii, n = 2, Figuur 1) met uiteenlopende substituenten rond de ring¹¹. De ring-expansie van enantiomeer aziridine 4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1) resulteerde in de asymmetrische synthese van gesubstitueerde azaheterocycles die van toepassing zijn op biologisch bouwen actieve moleculen met piperidine en azepane skelet. Dit synthetische protocol is vereffend voor verschillende verbindingen, variërend van eenvoudige 2-cyanomethylpiperidine 5f, 2-acetyloxymethylpiperidine 5 h en 3-hydroxyazepane- 6j tot meer complexe moleculen met inbegrip van natuurlijke producten zoals fagomine (9), febrifugine, analoge (12) en balanol (15) in optisch zuivere vormen¹¹.