הכנת יציב Aziridinium Bicyclic יונים, פתיחת הטבעת שלהם לסינתזה של Azaheterocycles
Summary
Bicyclic aziridinium יונים כגון תוזילאט heptane ב 1-azoniabicyclo [4.1.0] נוצרו מ- 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl] aziridine, אשר היה מנוצל עבור הכנת piperidines שהוחלפו, azepanes דרך regio – ו stereospecific טבעת-הרחבה עם נוקלאופילים עם שונים. פרוטוקול יעילים ביותר זה מותר לנו להכין azaheterocycles מגוונים כולל מוצרים טבעיים כגון fagomine, febrifugine אנלוגי ו- balanol.
Abstract
Bicyclic aziridinium יונים נוצרו על ידי ההסרה של קבוצת עוזבת המתאים דרך פנימית התקפה נוקלאופילית על ידי אטום חנקן בזירה aziridine. השירות של bicyclic aziridinium יונים, במיוחד הקסאן 1-azoniabicyclo [3.1.0] ו- 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane ב תוזילאט ב פתחי טבעת aziridine שהדגיש את נוקלאופיל עם שחרורו של המתח טבעת להניב המתאימה טבעת מורחבת azaheterocycles כגון pyrrolidine, פיפרידין, azepane עם substituents מגוונות על הטבעת באופן regio – stereospecific. במסמך זה, אנחנו לדווח על שיטה פשוטה ונוחה עבור הכנת תוזילאט heptane ב 1 יציבה-azabicyclo [4.1.0] ואחריו טבעת סלקטיבי פתיחה באמצעות התקפה נוקלאופילית על גשר או על פחמן ראש גשר להניב פיפרידין, azepane אני יודעת, בהתאמה. אסטרטגיה סינתטי זו אפשרה לנו להכין מוצרים טבעיים פעילים ביולוגית המכילה מוטיב פיפרידין, azepane כולל sedamine, allosedamine, fagomine balanol בצורה היעילה ביותר.
Introduction
בין שלוש תרכובות מחזורית אנחנו שמרנו אותו, aziridine יש אנרגיה זן טבעת דומה וגם ציקלופרופאן oxirane לממן שונים המכילים חנקן מחזורית acyclic תרכובת באמצעות הטבעת פתיחה1,2,3. עם זאת, המאפיינים ואת תגובתיות של aziridine תלוי מתמיר של הטבעת חנקן. Aziridine עם קבוצה פורש אלקטרון חנקן הטבעת4, נקרא “שהופעל aziridine”, אשר מופעל להגיב עם נוקלאופיל נכנסות ללא כל ריאגנט הפעלת נוספים. מצד שני, “שלא הופעל aziridine” עם תורם אלקטרון מתמיר-חנקן הוא די יציב, אינרטי נוקלאופילים עם, אלא אם כן הוא מופעל כמו יון aziridinium כמו לי (איור 1 א’)5, 6 , 7. פתיחת הטבעת aziridine שלא הופעל תלוי גורמים שונים, ביניהם substituents-פחמן C2, C3 של aziridine, אלקטרופיל כדי להפעיל את הטבעת aziridine, את נוקלאופיל נכנסות. בידוד ואפיון של יון aziridinium אינו אפשרי עקב שלה תגובתיות גבוהה לקראת פתיחת הטבעת התגובה על ידי נוקלאופילים עם, אבל את היווצרות ומאפיינים נצפו spectroscopically עם אניון מונה שאינם נוקלאופילית 5 , 8 , 9 , 10. regio – ו stereoselective פתיחת הטבעת התגובה של יון aziridinium על ידי נוקלאופיל מתאימים התשואות המכילות חנקן acyclic יקר מולקולות (Pאני ו Pii)5, 6,7,8,9,10.
באופן דומה, יון bicyclic aziridinium (אניb) יכול להיות מופק באמצעות הסרת הקבוצה עוזבת על ידי התקפה נוקלאופילית של חנקן טבעת של aziridine באופנה התפלגות (איור 1b). לאחר מכן, ביניים זה עובר טבעת-הרחבה עם נוקלאופיל נכנסות דרך שחרורו של הטבעת זן. היווצרות והיציבות של יון bicyclic aziridinium תלויות בגורמים רבים כגון את substituents, את הגודל של כביש הטבעת, של הממס בינוני9. Regio – סטריאוסלקטיביות aziridine הטבעת-ההרחבה הוא היבט מרכזי של השירות שלה סינתטי, אשר תלוי אופי substituents במצע ההתחלה ואת מאפייני נוקלאופיל יישומית.
במחקר מוקדם שלנו, הצלחנו להכין 1-azoniabicyclo [3.1.0]hexane תוזילאט אניb (n = 1) עוקבות של מי הטבעת-הרחבה, גרמו להיווצרות של pyrrolidine ו. פיפרידין (Piii ו- Pהרביעי, n = 1, איור 1)8. כחלק המחקר המתמשך על הכימיה יון bicyclic aziridinium, אנחנו. מתאר בזאת את היווצרות 1-azoniabicyclo [4.1.0]heptane תוזילאט אניb (n = 2) דוגמה מייצגת. זה הוכן מ- 2-(4-toluensulfonyloxybutyl) aziridine והרחבה שלו הטבעת-היה trigged על ידי נוקלאופיל לשלם יקר פיפרידין, azepane (P. אני ו- Pii, n = 2, איור 1) עם מגוונים substituents סביב הטבעת11. הטבעת-הרחבת enantiopure aziridine 4-[(R)-1–1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (R) (1) גרם סינתזה אסימטרית של azaheterocycles שהוחלפו אשר החל לבנות ביולוגית מולקולות פעילים עם שלד פיפרידין, azepane. פרוטוקול סינתטי זה הוחל עבור תרכובות שונות החל 2 פשוט-cyanomethylpiperidine 5f, 2-acetyloxymethylpiperidine 5 שעות ו- 3-hydroxyazepane 6j מולקולות מורכבות יותר כולל טבעיים מוצרים כגון fagomine (9), febrifugine אנלוגי (12) ו- balanol (15) צורות טהורות שטיחות11.
Protocol
Representative Results
Discussion
. פיפרידין azepane שתי azaheterocycles הנפוץ ביותר ב רבים מצילות חיים תרופות ואנטיביוטיקה כולל פעילים ביולוגית מוצרים טבעיים שונים16בקרב אנשי עסקים ותיירים כאחד. כדי לגשת פיפרידין enantiopure (5) והן azepane (6) עם substituents מגוונים, אנו develped סינתטי שיטה יעילה דרך היווצרות של 1-azoniabicyc…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
עבודה זו נתמכה על ידי נבחרת מחקר קרן של קוריאה (ה-NRF-2012M3A7B4049645, קרן מחקרים HUFS (2018).
Materials
| Thin Layer Chromatography (TLC) | Merck | 100390 | |
| UV light | Sigma-Aldrich | Z169625-1EA | |
| Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer | Bruker | NA | |
| JASCO P-2000 | JASCO | P-2000 | For optical rotation |
| High resolution mass spectra/ MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry | AB SCIEX | 4800 Plus | High resolution mass spectra |
| (2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester, 98% | Sigma-Aldrich | 57,054-0 | |
| (2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester | Sigma-Aldrich | 57,051-6 | |
| Triethylethylamine | DAEJUNG | 8556-4400-1L | CAS No: 121-44-8 |
| Dichloromethane | SAMCHUN | M0822-18L | CAS No: 75-09-2 |
| p-Toluenesulfonic anhydride | Sigma-Aldrich | 259764-25G | CAS No: 4124-41-8 |
| n-Hexane | SAMCHUN | H0114-18L | CAS No: 110-54-3 |
| Ethyl acetate | SAMCHUN | E0191-18L | CAS No: 141-78-6 |
| Sodium sulfate | SAMCHUN | S1011-1kg | CAS No: 7757-82-6 |
| Acetonitrile-d3 | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | 15G-744-25g | CAS No: 2206-26-0 |
| Acetonitrile | SAMCHUN | A0127-18L | CAS No: 75-05-8 |
| 1,4-Dioxane | SAMCHUN | D0654-1kg | CAS No: 123-91-1 |
| Sodium hydroxide | DUKSAN | A31226-1kg | CAS No: 1310-73-2 |
| Sodium acetate | Alfa Aesar | 11554-250g | CAS No: 127-09-3 |
| Lithium aluminum hydride | TCI | L0203-100g | CAS No: 16853-85-3 |
| Tetrahydrofuran | SAMCHUN | T0148-18L | CAS No: 109-99-9 |
| Sodium azide | D.S.P | 703301-500g | CAS No: 26628-22-8 |
| Cesium fluoride | aldrich | 18951-0250-25g | CAS No: 13400-13-0 |
| Tetrabutylammonium bromide | aldrich | 426288-25g | CAS No: 1643-19-2 |
| Sodium iodide | aldrich | 383112-100g | CAS No: 7681-82-5 |
| Sodium cyanide | Acros Organics | 424301000-100g | CAS No: 143-33-9 |
| Sodium thiocyanate | aldrich | 467871-250g | CAS No: 540-72-7 |
| Sodium methoxide | aldrich | 156256-1L | CAS No: 124-41-4 |
| Benzylamine | Alfa Aesar | A10997-1000g | CAS No: 100-46-9 |
| Phenol | TCI | P1610-500g | CAS No: 108-95-2 |
| Sodium benzoate | Alfa Aesar | A15946-250g | CAS No: 532-32-1 |
| Chloroform-d | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | DLM-7TB-100S/16H-239, 100g | CAS No: 865-49-6 |
| Dimethyl sulfoxide-d6 | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | DLM-10-25, 25g | CAS No: 2206-27-1 |
| Methanol | SAMCHUN | M0585-18L | CAS No: 67-56-1 |
| Ninhydrin | Alfa Aesar | A10409-250g | CAS No: 485-47-2 |
| Phosphomolybdic acid hydrate | TCI | P1910-100g | CAS No: 51429-74-4 |
| p-Anisaldehyde | aldrich | A88107-5g | CAS No: 123-11-5 |
References
- Singh, G. S., D’hooghe, M., De Kimpe, N. Synthesis and Reactivity of C-Heteroatom-Substituted Aziridines. Chem. Rev. 107, 2080-2135 (2007).
- Yudin, A. . Aziridines and Epoxides in Organic Synthesis. , (2006).
- Lee, W. K., Ha, H. J. Highlight of the Chemistry of Enantiomerically Pure Aziridine-2-carboxylates. Aldrichimica Acta. 36, 57-63 (2003).
- Ghorai, M. K., Bhattacharyya, A., Das, S., Chauhan, N. Ring Expansions of Activated Aziridines and Azetidines. Top. Heterocycl. Chem. 41, 49-142 (2016).
- Kim, Y., Ha, H. -. J., Yun, S. Y., Lee, W. K. The preparation of stable aziridinium ions and their ring-openings. Chem. Commun. , 4363-4365 (2008).
- D’hooghe, M., Van Speybroeck, V., Waroquier, M., De Kimpe, N. Regio- and stereospecific ring opening of 1,1-dialkyl-2-(aryloxymethyl)aziridinium salts by bromide. Chem. Commun. , 1554-1556 (2006).
- Stankovic, S., D’hooghe, M., Catak, S., Eum, H., Waroquier, M., Van Speybroeck, V., De Kimpe, N., Ha, H. J. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chem. Soc. Rev. 41, 643-665 (2012).
- Ji, M. K., Hertsen, D., Yoon, D. H., Eum, H., Goossens, H., Waroquier, M., Van Speybroeck, V., D’hooghe, M., De Kimpe, N., Ha, H. J. Nucleophile-Dependent Regio- and Stereoselective Ring Opening of 1-Azoniabicyclo[3.1.0]hexane Tosylate. Chem. Asian J. 9, 1060-1067 (2014).
- Mtro, T. -. X., Duthion, B., Gomez Pardo, D., Cossy, J. Rearrangement of β-amino alcohols viaaziridiniums: a review. Chem. Soc. Rev. 39, 89-102 (2010).
- Dolfen, J., Yadav, N. N., De Kimpe, N., D’hooghe, M., Ha, H. J. Bicyclic Aziridinium Ions in Azaheterocyclic Chemistry-Preparation and Synthetic Application of 1-Azoniabicyclo[n.1.0]alkanes. Adv. Synth. Catal. 358, 3485-3511 (2016).
- Choi, J., Yadav, N. N., Ha, H. -. J. Preparation of a Stable Bicyclic Aziridinium Ion and Its Ring Expansion toward Piperidines and Azepanes. Asian J. Org. Chem. 6, 1292-1307 (2017).
- Yadav, N. N., Choi, J., Ha, H. -. J. One-pot multiple reactions: asymmetric synthesis of 2,6-cis-disubstituted piperidine alkaloids from chiral aziridine. Org. Biomol. Chem. 14, 6426-6434 (2016).
- Angoli, M., Barilli, A., Lesma, G., Passarella, D., Riva, S., Silvani, A., Danieli, B. Remote Stereocenter Discrimination in the Enzymatic Resolution of Piperidine-2-ethanol. Short Enantioselective Synthesis of Sedamine and Allosedamine. J. Org. Chem. 68, 9525-9527 (2003).
- Shaikh, T. M., Sudalai, A. Enantioselective Synthesis of (+)-α-Conhydrine and (-)-Sedamine by L-Proline-Catalysed α-Aminooxylation. Eur. J. Org. Chem. , 3437-3444 (2010).
- Miyabe, H., Torieda, M., Inoue, K., Tajiri, K., Kiguchi, T., Naito, T. Total Synthesis of (−)-Balanol. J. Org. Chem. 63, 4397-4407 (1998).
- Castillo, J. A., Calveras, J., Casas, J., Mitjans, M., Vinardell, M. P., Parella, T., Inoue, T., Sprenger, G. A., Joglar, J., Clapes, P. Fructose-6-phosphate Aldolase in Organic Synthesis: Preparation of d-Fagomine, N-Alkylated Derivatives, and Preliminary Biological Assays. Org. Lett. 8, 6067-6070 (2006).
- Kikuchi, H., Yamamoto, K., Horoiwa, S., Hirai, S., Kasahara, R., Hariguchi, N., Matsumoto, M., Oshima, Y. Exploration of a New Type of Antimalarial Compounds Based on Febrifugine. J. Med. Chem. 49, 4698-4706 (2006).
