Preparazione di stabile biciclico Aziridinium ioni e loro anello-apertura per la sintesi di Azaheterocycles

Tra tre membered composti ciclici, aziridina ha energia di deformazione anello simile come ciclopropano e ossirano permettersi composti ciclici ed aciclici contenenti azoto varie via^1,2,3di apertura dell’anello. Tuttavia, le caratteristiche e la reattività di aziridina dipendono il sostituente di azoto di anello. Aziridina con un gruppo elettron-attrattori presso l’anello dell’azoto⁴, viene chiamato “aziridina attivato”, che viene attivato a reagire con il nucleofilo in arrivo senza qualsiasi ulteriore reagente attivante. D’altra parte, “non attivato aziridina” con elettrone-donante sostituente all’azoto è abbastanza stabile e inerte di nucleofili, a meno che non si attiva come ione aziridinium come ho_un (Figura 1a)^{5, 6 , 7}. l’anello di apertura di un aziridina non attivato dipende da vari fattori, quali i sostituenti al carbonio C2 e C3 di aziridina, l’elettrofilo per attivare l’anello di aziridina e il nucleofilo in arrivo. L’isolamento e la caratterizzazione di un ione di aziridinium non è possibile a causa della sua alta reattività verso la reazione di apertura di anello di nucleofili, ma la sua formazione e le caratteristiche sono state osservate spettroscopicamente con un anione non nucleofila contatore ^{5 , 8 , 9 , 10}. il regio – e stereoselettiva contenenti azoto acicliche preziose molecole (P_i e P_ii) la reazione di anello-apertura dello ione di aziridinium di un nucleofilo adatto fornisce^{5, 6,7,8,9,10}.

Allo stesso modo, un ione di aziridinium biciclici (mi_b) possibilmente viene generato tramite la rimozione del gruppo uscente dall’attacco nucleofilo dell’azoto di anello di aziridina in moda intramolecolare (Figura 1b). Questo intermedio subisce quindi, dilatazione dell’anello-con il nucleofilo in ingresso tramite il rilascio di ceppo di anello. La formazione e la stabilità dello ione biciclico aziridinium sono dipendente da molti fattori quali i sostituenti, la dimensione dell’anello e solvente media⁹. Il regio – e stereoselettività dell’anello-espansione aziridina è un aspetto fondamentale della sua utilità sintetica, che dipende dalla natura dei sostituenti nel substrato iniziale e le caratteristiche del nucleofilo applicata.

Nel nostro studio iniziale, siamo riusciti a preparare 1-azoniabicyclo [3.1.0]hexane tosilato mi_b (n = 1) cui successiva dilatazione dell’anello ha provocato la formazione di una pirrolidina e una piperidina (P_iii e P_iv, n = 1, Figura 1)⁸. Come parte del nostro continuo studio sulla chimica di ioni aziridinium biciclici, ci viene descritto nel presente documento la formazione di 1-azoniabicyclo [4.1.0]heptane tosilato mi_b (n = 2) come un esempio rappresentativo. Questo è stato preparato da 2-(4-toluensulfonyloxybutyl) aziridina e sua dilatazione dell’anello è stato innescato da un nucleofilo per permettersi preziosa piperidina e Azepano (P_i e P_ii, n = 2, Figura 1) con diversi sostituenti intorno l’anello¹¹. L’anello-espansione di aziridina enantiopuri 4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1) ha provocato la sintesi asimmetrica di azaheterocycles sostituito, che sono applicabili a costruire biologicamente molecole attive con lo scheletro di piperidina e Azepano. Questo protocollo sintetico è stato applicato per vari composti che vanno da semplici 2-cyanomethylpiperidine 5f, 2-acetyloxymethylpiperidine 5 h e 3-hydroxyazepane 6j a molecole più complesse tra cui naturale prodotti come fagomine (9), febrifugine analogico (12) e balanol (15) in forme otticamente puro¹¹.