Interfaccia rigenerativa del nervo periferico: protocollo chirurgico per uno studio controllato randomizzato nel dolore post-amputazione
Summary
Qui, descriviamo la procedura chirurgica per eseguire la chirurgia rigenerativa dell’interfaccia nervosa periferica (RPNI) per il trattamento del dolore neuropatico post-amputazione nel contesto di uno studio internazionale randomizzato controllato (RCT) (ClinicalTrials.gov, NCT05009394). L’RCT confronta l’RPNI con altre due tecniche chirurgiche, vale a dire la reinnervazione muscolare mirata (TMR) e l’escissione del neuroma combinata con la trasposizione intramuscolare.
Abstract
Le procedure chirurgiche, tra cui la ricostruzione dei nervi e la reinnervazione muscolare degli organi terminali, sono diventate più importanti nel campo delle protesi nell’ultimo decennio. Sviluppate principalmente per aumentare la funzionalità degli arti protesici, queste procedure chirurgiche hanno anche dimostrato di ridurre il dolore neuropatico post-amputazione. Oggi, alcune di queste procedure vengono eseguite più frequentemente per la gestione e la prevenzione del dolore post-amputazione rispetto all’applicazione protesica, indicando una significativa necessità di soluzioni efficaci al dolore post-amputazione. Una procedura emergente degna di nota in questo contesto è l’interfaccia nervosa periferica rigenerativa (RPNI). La chirurgia RPNI prevede un approccio operatorio che prevede la scissione longitudinale dell’estremità nervosa nei suoi fascicoli principali e l’impianto di questi fascicoli all’interno di innesti muscolari denervati e devascolarizzati liberi. La procedura RPNI assume una posizione proattiva nell’affrontare le terminazioni nervose appena tagliate, facilitando la prevenzione e il trattamento del neuroma doloroso consentendo al nervo di rigenerarsi e innervare un organo terminale, cioè l’innesto muscolare libero. Studi retrospettivi hanno dimostrato l’efficacia di RPNI nell’alleviare il dolore post-amputazione e prevenire la formazione di neuromi dolorosi. La crescente frequenza di utilizzo di questo approccio ha anche dato origine a variazioni nella tecnica. Questo articolo ha lo scopo di fornire una descrizione dettagliata della procedura RPNI, che fungerà da procedura standardizzata impiegata in uno studio internazionale randomizzato controllato (ClinicalTrials.gov, NCT05009394). In questo studio, l’RPNI viene confrontato con altre due procedure chirurgiche per la gestione del dolore post-amputazione, in particolare, la reinnervazione muscolare mirata (TMR) e l’escissione del neuroma abbinate alla trasposizione e all’interramento intramuscolare.
Introduction
Il dolore cronico post-amputazione è un evento frequente dopo un’amputazione importantedell’arto 1. Il dolore post-amputazione è un termine generico per indicare le sensazioni spiacevoli che possono manifestarsi dopo l’amputazione ed è definito dall’International Association for the Study of Pain come dolore percepito nell’arto residuo (dolore all’arto residuo, RLP) o dolore percepito nell’arto mancante (dolore all’arto fantasma, PLP)2. La fonte della RLP è diversa e può derivare da varie cause, come infiammazione, infezione, neuromi, ossificazione eterotopica, borse, sindrome dolorosa regionale complessa e anomalie muscolari e ossee3. Per la PLP, le origini precise rimangono non completamente chiarite e si pensa che abbia un’eziologia sfaccettata che coinvolge influenze sia dal sistema nervoso periferico che da quello centrale 4,5.
Quando un nervo periferico è danneggiato, tenterà di rigenerarsi e riconnettersi con gli organi terminali pertinenti6. Nella situazione di un’amputazione in cui gli organi terminali vengono persi, si verificherà una germinazione anomala degli assoni nel tessuto cicatriziale circostante e creerà un cosiddetto neuroma7. Il neuroma è costituito da una densa matrice collagenica in cui è intrappolato un groviglio disorganizzato di assoni, cellule di Schwann, cellule endoneuriali e cellule perineuriali. Le fibre nocicettive danneggiate all’interno del neuroma hanno una soglia di attivazione più bassa, che si traduce nella trasmissione di potenziali d’azione in assenza di stimoli esterni8. Inoltre, i neuromi rilasciano citochine infiammatorie, che sono associate ad alterazioni nell’elaborazione del dolore all’interno della corteccia somatosensoriale. Ciò può portare a cambiamenti disadattivi nel sistema nervoso centrale, alimentando ulteriormente l’amplificazione e la continuazione della risposta neuropatica al dolore 9,10. Esistono interazioni complesse e bidirezionali tra il sistema nervoso periferico e centrale che influenzano la cronicizzazione del dolore. Ad esempio, gli individui con neuropatia periferica sostenuta potrebbero sperimentare una sensibilizzazione centrale, inducendoli a elaborare nuovi input sensoriali in modo diverso rispetto a quelli senza dolore cronico11. I neurinomi dolorosi sono una delle fonti note sia per la RLP che per la PLP; Pertanto, concentrarsi sulla loro gestione è un passo cruciale per ridurre al minimo l’incidenza e la prevalenza del dolore post-amputazione.
Sono state suggerite diverse strategie chirurgiche per il trattamento e la prevenzione dei neuromi dolorosi e queste strategie possono essere generalmente classificate come ricostruttive o non ricostruttive. I metodi non ricostruttivi includono comunemente l’escissione del neuroma senza l’intenzione per il nervo reciso di reinnervare un bersaglio fisiologicamente appropriato, come il nervo all’osso o il nervo a un muscolo già innervato12. Considerando che, gli interventi ricostruttivi sono progettati per facilitare la rigenerazione sana e fisiologica del nervo donatore dopo l’escissione del neuroma. Diversi metodi non ricostruttivi includono tecniche come l’impianto di nervi all’interno del tessuto vicino, l’incappucciamento dei nervi, l’applicazione di pressione prossimale o l’utilizzo di procedure termiche controllate sull’estremità del nervo distale13. Uno dei trattamenti più comuni è l’escissione del neuroma con impianto in tessuti vicini come muscoli, ossa o vena14. Tuttavia, secondo i principi neurofisiologici, in tutte queste strategie sopra menzionate, il nervo periferico appena tagliato subirà nuovamente la germinazione e l’allungamento assonale. Questo processo probabilmente comporterà la recidiva del neuroma doloroso, poiché gli assoni rigeneranti non avranno organi terminali bersaglio appropriati per reinnervare15. I risultati di questa tecnica sono stati diversi; Alcuni pazienti non hanno sperimentato alcun sollievo dal dolore, graduale o completo, mentre altri hanno sperimentato sollievo dal dolore poco dopo il trattamento chirurgico, ma hanno sviluppato dolore dopo un certo periodo di tempo14,16. Tuttavia, nonostante il fatto che la tecnica abbia un successo limitato nel ridurre il dolore, la trasposizione del neuroma con impianto e seppellimento nel muscolo è ancora oggi ampiamente utilizzata nella cura dell’amputazione ed è, in larga misura, vista come il “gold standard” per i trattamenti chirurgici dei neurinomi terminali dolorosi12,17.
Negli ultimi decenni, i nuovi sviluppi nell’affrontare i neuromi dolorosi si sono concentrati su un approccio più proattivo al trattamento della terminazione nervosa dopo la rimozione del neuroma, in cui l’obiettivo è garantire la soddisfazione della terminazione nervosa e promuovere un processo più naturale di rigenerazione neuronale12,13. Un nuovo intervento sviluppato dal gruppo del professor Paul Cederna presso l’Università del Michigan, Ann Arbor, USA, è l’interfaccia nervosa periferica rigenerativa (RPNI). Questa tecnica include l’escissione di un neuroma, la dissezione longitudinale del moncone del nervo donatore in più raggruppamenti di fascicoli e successivamente l’impianto diretto dei fascicoli in innesti di muscolo scheletrico denervato libero18,19. L’impianto nel muscolo devascolarizzato e denervato consente ai fasci nervosi di reinnervare l’innesto muscolare libero dopo che si è rivascolarizzato all’interno del suo letto di ferita impiantato20. Il lavoro istologico ha dimostrato l’innervazione di innesti muscolari liberi di diversi volumi; Tuttavia, la loro vitalità e funzione hanno dimensioni ottimali21. Una volta che l’innesto muscolare libero innestato diventa rivascolarizzato e reinnervato, l’RPNI previene quindi la recidiva di neuromi dolorosi. La procedura è stata adottata in diverse cliniche, principalmente negli Stati Uniti, ma anche in Europa e in Asia. Tuttavia, ciò ha dato luogo a variazioni nella procedura. Pertanto, in questo articolo, proponiamo un consenso sulla tecnica tra i chirurghi di tutto il mondo che la praticano.
Questo articolo descrive il protocollo passo-passo per la chirurgia RPNI, che viene utilizzato in un RCT internazionale (ClinicalTrials.gov, NCT05009394). Lo scopo di questo RCT è quello di valutare l’efficacia delle due tecniche ricostruttive più utilizzate, RPNI e TMR, rispetto al trattamento chirurgico standard più utilizzato22. Lo scopo di questo documento di metodo è quello di standardizzare la tecnica per i centri coinvolti nell’RCT e di rendere la procedura disponibile per tutti coloro che desiderano utilizzarla nella gestione delle amputazioni.
Protocol
Representative Results
Discussion
Gli RPNI hanno dimostrato il loro potenziale come trattamento per il dolore post-amputazione e per prevenire lo sviluppo di neuromi dolorosi. La distinzione fondamentale tra la procedura RPNI e gli approcci alternativi alla gestione dei neuromi, come l’incappucciamento nervoso, l’applicazione di pressione prossimale o l’impiego di procedure termiche sul nervo distale, risiede nell’obiettivo primario del nervo reciso di reinnervare un organo terminale fisiologicamente appropriato. Inoltre, un importante contrasto tra l’RPNI e le tecniche come la trasposizione del neuroma e l’impianto e l’interramento muscolare, in cui anche il bersaglio finale del nervo è appropriato, è l’uso di bersagli muscolari denervati. Nei casi in cui il bersaglio muscolare è già innervato, ogni fibra muscolare è già in contatto fisiologico e occupata da una fibra nervosa. Ciò significa che il nervo appena tagliato non può reinnervare il muscolo e quindi è più probabile che risviluppi un neuroma doloroso. Inoltre, rispetto alla chirurgia TMR, in cui l’estremità nervosa appena tagliata è inserita in un vicino nervo motorio sacrificabile e nelle sue unità terminali motorie di accompagnamento di un muscolo bersaglio, entrambe le tecniche utilizzano un muscolo bersaglio denervato. Tuttavia, una distinzione risiede nel fatto che l’RPNI impiega un innesto muscolare non vascolarizzato, mentre nella TMR il nervo reinnerva un muscolo vascolarizzato. Inoltre, ci sono altre due importanti differenze con la TMR legate alla considerevole discrepanza di calibro tra i nervi donatore e ricevente e alla necessità di sacrificare innervazioni altrimenti sane. La discrepanza delle dimensioni tra i nervi donatore e ricevente può potenzialmente provocare un neuroma in continuità e i nervi sacrificati potrebbero sviluppare neuromi dolorosi. Inoltre, la procedura TMR potrebbe essere considerata più complessa dell’RPNI, in quanto incorpora tecniche come i trasferimenti nervosi e la coaptazione. Mentre l’RPNI richiede una dissezione longitudinale per separare i fascicoli mai, il resto dei passaggi può essere eseguito da una gamma più ampia di chirurghi, inclusi chirurghi ortopedici, chirurghi generali e altri coinvolti nelle amputazioni, piuttosto che richiedere esclusivamente l’esperienza di chirurghi nervosi, microchirurghi o chirurghi della mano. Inoltre, ci sono state diverse combinazioni di RPNI e TMR utilizzando i concetti chiave di ciascuna tecnica. Ad esempio, la coaptazione nervo-nervo, incluso l’avvolgimento dell’innesto muscolare libero sulla coaptazione29 o la divisione del nervo in due e l’esecuzione della coaptazione con una parte e i costrutti RPNI con l’altra30.
La procedura prevede passaggi critici che devono essere attentamente considerati per garantire risultati di successo. In primo luogo, il processo di raccolta dell’innesto muscolare dovrebbe allinearsi con l’asse delle fibre muscolari per prevenire l’interruzione delle singole fibre muscolari e l’innesto muscolare dovrebbe essere tagliato da tutto il tessuto connettivo per ottimizzare la rigenerazione. La scelta del luogo di raccolta può variare a seconda della disponibilità. Nelle amputazioni primarie, si consiglia di utilizzare la parte amputata quando possibile. Per le amputazioni transradiali, il muscolo brachioradiale è un sito donatore adatto, mentre per le amputazioni transomerali possono essere utilizzati i muscoli tricipiti. Nel caso di amputazioni degli arti inferiori, come quelle transradiali e transfemorali, la coscia prossimale omolaterale, tipicamente il vasto laterale, funge da sito di prelievo adatto. Inoltre, per le amputazioni transfemorali, anche i muscoli sartorio e gracile sono opzioni di donazione praticabili18. Tuttavia, questi siti di raccolta menzionati per ogni livello di amputazione dovrebbero essere visti come raccomandazioni. Nella chirurgia RPNI per alleviare il dolore, quando la parte amputata non è disponibile, il sito di prelievo potrebbe provenire da uno qualsiasi dei siti sopra menzionati indipendentemente dal livello di amputazione.
Inoltre, è fondamentale considerare il rapporto tra il moncone nervoso e l’innesto muscolare. Gli innesti eccessivamente spessi sono suscettibili alla necrosi centrale e gli innesti troppo sottili o le fibre muscolari non sufficientemente denervate provocheranno la formazione di neuromi all’interno del costrutto RPNI. In questo protocollo, si raccomanda che il moncone nervoso abbia uno spessore massimo di 4-6 mm di diametro per un innesto muscolare con dimensioni di 3 cm di lunghezza, 1,5 cm di larghezza e 0,5 cm di spessore. Le dimensioni possono essere regolate in base allo spessore del nervo; Per i nervi con un diametro fino a 10 mm, la larghezza dell’innesto nervoso può arrivare fino a circa 2 cm, ma dovrebbe comunque facilitare l’avvolgimento completo del nervo, estendendosi di almeno 1 cm prossimale alla sua estremità18. La circonferenza del nervo deve essere coperta senza causare alcuna tensione, pur mantenendo una sottigliezza sufficiente per consentire la rivascolarizzazione. Nei casi di nervi spessi, come il nervo sciatico, si consiglia la dissezione fascicolare, creando diversi RPNI invece di creare un RPNI di grandi dimensioni (vedi Tabella 1).
La chirurgia RPNI è un trattamento facile, sicuro, diretto e affidabile; Tuttavia, la tecnica ha i suoi svantaggi rispetto al trattamento convenzionale. Come precedentemente documentato in letteratura da Dellon et al., questo metodo comporta ulteriori passaggi chirurgici, che richiedono l’uso di più codici di terminologia procedurale corrente (CPT), come l’incorporazione di un innesto muscolare. Questo, a sua volta, si traduce in un aumento del tempo necessario in sala operatoria e quindi in un aumento delle spese chirurgiche31. Il tempo chirurgico aggiuntivo per l’esecuzione di RPNI o TMR dipende fortemente dal livello di amputazione e dal numero di costrutti. Tuttavia, nonostante l’aumento delle spese che ne deriva, entrano in gioco diverse considerazioni vitali a lungo termine. Gli individui che soffrono di dolore cronico dopo l’amputazione richiedono una gestione continua del dolore, che comprende farmaci, riabilitazione e interventi specializzati. Inoltre, il dolore post-amputazione spesso porta a un maggiore utilizzo dell’assistenza sanitaria, che comporta frequenti visite agli operatori sanitari, viaggi al pronto soccorso e ricoveri ospedalieri. Gli interventi chirurgici come RPNI o TMR, progettati per trattare il dolore post-amputazione, hanno il potenziale per prolungare significativamente la durata della vita, promuovere la mobilità, l’occupazione retribuita e migliorare la qualità complessiva della vita per le persone con dolore post-amputazione. Alleviando la sofferenza, facilitando il miglioramento dei risultati funzionali e promuovendo il benessere psicologico, questi interventi offrono benefici inestimabili che vanno ben oltre le semplici considerazioni finanziarie.
Oltre al loro ruolo nella gestione del neuroma, gli RPNI sono stati impiegati anche in pazienti con perdita di arto per migliorare la funzione protesica motoria e sensoriale 30,32,33,34. Fornendo un’interfaccia stabile e reattiva tra il nervo residuo e la tecnologia protesica, gli RPNI consentono alle persone con perdita di arto di ottenere un controllo più naturale e preciso sui loro arti protesici. Questo progresso ha il potenziale per migliorare notevolmente la loro mobilità, destrezza e qualità della vita30. Di conseguenza, gli RPNI rappresentano un approccio multiforme che non solo gestisce i problemi legati al neuroma, ma offre anche soluzioni promettenti per le esigenze più ampie degli individui con amputazione, sottolineando ulteriormente la loro importanza nel campo della riabilitazione da amputazione.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Gli autori desiderano ringraziare i finanziatori di questo progetto: la Fondazione Promobilia, la Fondazione IngaBritt e Arne Lundbergs e il Consiglio svedese per la ricerca (Vetenskapsrådet). Gli autori ringraziano sinceramente coloro che hanno donato i loro corpi alla scienza in modo che la ricerca anatomica potesse essere eseguita. I risultati di tali ricerche possono potenzialmente migliorare la cura dei pazienti e aumentare la conoscenza generale dell’umanità. Pertanto, questi donatori e le loro famiglie meritano la nostra più alta gratitudine. Inoltre, gli autori ringraziano la Prof.ssa Lucia Manzoli e il Prof. Stefano Ratti per la preziosa collaborazione del Centro di Anatomia, Alma Mater Studiorum-Università di Bologna a questo progetto. Infine, un riconoscimento speciale va a Carlo Piovani per il suo contributo alla realizzazione delle illustrazioni.
Materials
| 0.9% NaCl sterile solution | Thermo Fisher Scientific | Z1376 | The company and the catalog number is one example. |
| 6-0 Ethilon suture | Ethicon | 660H | The company and the catalog number is one example. |
| Dissecting scissors | Stille | 101-8172-23 | The company and the catalog number is one example. |
| Gauze | Mölnlycke | 152040 | The company and the catalog number is one example. |
| Loupes | Zeiss | Various | User can choose loupes according to personal preferences. |
| Nerve cutting set | Checkpoint Surgical | 9250 | The company and the catalog number is one example. |
| Straight microscissors | S&T | SAS-12 R-7 | The company and the catalog number is one example. |
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